謝文英 王有坤

[摘要]卵巢顆粒細(xì)胞瘤（GCTs）是一種低度惡性性索間質(zhì)腫瘤，因其發(fā)病較罕見，尚無統(tǒng)一規(guī)范的治療方案。GCTs有內(nèi)分泌功能，故早期可有女性化特征性表現(xiàn)，主要臨床癥狀為陰道異常流血流液及腹部包塊。早期應(yīng)盡早手術(shù)治療，Ⅱ期以上或有高危因素患者可補(bǔ)充術(shù)后輔助治療。其有遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，應(yīng)注意終生隨訪。本文通過回顧性分析1例卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者（IC2期，伴腹腔轉(zhuǎn)移）的治療案例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)診療要點(diǎn)，分享相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)。

[關(guān)鍵詞]卵巢顆粒細(xì)胞瘤;Call-Exner小體;腹腔轉(zhuǎn)移;手術(shù);化療;放療;遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R737.31 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2019）12（c）-0217-03

[Abstract] Granulosa cell tumors of ovary （GCTs） is a sex cord-stromal tumor which is a lower malignant. The incidence is relatively rare and there is no standardized management. Because of its endocrine function， it can express feminized characteristics in the early stage. The main clinical manifestations are abnormal vaginal bleeding or discharge and abdominal mass. Patients in early stage should choose surgery as soon as possible， and in stage Ⅱ or above or with high risk factors can receive adjuvant therapy after surgery. GCTs has a high rate of long-term recurrence and should be followed up a life long term. This article retrospectively analyzed a patient with GCTs （IC2， with abdominal metastasis）， and review related literature， summarized the points of diagnosis and treatment， and shared clinical experience of this disease.

[Key words] Granulosa cell tumors of ovary; Call-Exner body; Abdominal metastasis; Surgery; Chemotherapy; Radiotherapy; Long-term recurrence

卵巢癌是三大常見的婦科惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率僅次于宮頸癌和宮體癌。上皮癌為主要類型，占90%以上;而卵巢顆粒細(xì)胞瘤又稱粒層細(xì)胞瘤，發(fā)病較罕見，在所有卵巢惡性腫瘤中僅占2%，一般傾向于年齡較大的女性[1]，低度惡性，預(yù)后較好，但易遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。盡管近年來卵巢癌的研究和治療取得了較大進(jìn)展，但卵巢顆粒細(xì)胞瘤由于其低發(fā)病率，主要是以小型的研究報(bào)道為主，在治療方法和手段上無特別進(jìn)展，以至于其總的生存率無明顯改善。2018年9月10日綿陽市第三人民醫(yī)院收治了1例卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者，手術(shù)治療后進(jìn)行4周期紫杉醇+卡鉑（TP）化療，治療4個(gè)月后病情穩(wěn)定，未見復(fù)發(fā)?，F(xiàn)對此例卵巢顆粒細(xì)胞瘤的臨床資料進(jìn)行回顧，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)診療經(jīng)驗(yàn)，報(bào)道如下。

1病例資料

患者，女，56歲。因“下腹墜脹不適7 d”于2018年9月10日入院。入院前7 d無明顯誘因出現(xiàn)下腹墜脹不適，呈陣發(fā)性，無腹痛，無腰骶部酸痛，無陰道異常流血流液等不適。既往體健，已絕經(jīng)。體格檢查：一般情況可，腹部平軟，肝脾未觸及。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，見少許白色分泌物，宮頸萎縮、光滑，無擺舉痛，右側(cè)附件區(qū)略增厚（盆腔捫及大小9 cm×6 cm×6 cm包塊，質(zhì)韌，邊界欠清，無壓痛）。經(jīng)陰道腹部彩超：在子宮前方查見大小9.4 cm×6.5 cm×5.7 cm混合回聲，形態(tài)不規(guī)則，邊界可見，與子宮界限清楚;彩色多普勒血流顯像（CDFI）：其內(nèi)可見點(diǎn)條狀血流信號(hào);盆腔積液（圖1）。腫瘤標(biāo)志物示：CA125（79.30 U/ml）高于正常值;甲胎蛋白（AFP）（0.8 ng/ml）在正常范圍;人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-HCG）1.4 mU/ml）在正常值范圍;激素水平未查。考慮為卵巢來源的惡性腫瘤的可能性較大，遂于2018年9月12日在全麻下行“腹腔鏡下全子宮及雙側(cè)附件切除+腹腔沖洗引流術(shù)”，術(shù)中見：包塊起自右側(cè)卵巢，右卵巢增大約8 cm，表面可見長約4 cm破口，腹腔可見大量碎組織，左側(cè)附件區(qū)未見明顯異常;探查腹腔：闌尾、腸管、大網(wǎng)膜、壁腹膜、肝下緣表面未見明顯異常。包塊病理結(jié)果提示：右卵巢顆粒細(xì)胞瘤（成人型）;鏡下見：HE染色示瘤細(xì)胞體積較小，呈圓形、短梭形，胞質(zhì)呈淡伊紅染，胞界不清;核圓形或橢圓形，可見縱行核溝，似咖啡豆;免疫組化：CD56（+）、a-Inhibin（+）、Ki67陽性率約10%（圖2）。術(shù)后引流管處可觸及3 cm×3 cm皮下包塊，質(zhì)韌，邊界清楚，無壓痛，考慮卵巢顆粒細(xì)胞瘤腹腔種植性轉(zhuǎn)移。術(shù)后診斷：右側(cè)中分化卵巢顆粒細(xì)胞瘤IC2期。術(shù)后行4周期TP方案化療，化療1周期后引流管處包塊消失。治療結(jié)束后復(fù)查CA125（10.20 U/ml）及性激素水平均在正常值范圍。

2討論

2.1生物學(xué)行為與臨床特點(diǎn)

卵巢癌病理類型包括上皮癌、性索間質(zhì)腫瘤及惡性生殖細(xì)胞腫瘤。性索間質(zhì)腫瘤相對少見，僅占10%。而GCTs為性索間質(zhì)瘤的主要類型，分為成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤（adult granulosa cell tumors of the ovary，AGCTs）及幼年型卵巢顆粒細(xì)胞瘤（juvenile granulosa cell tumors of the ovary，JGCTs），兩者分別占95%和5%，幼年型較成年型發(fā)病年齡低，預(yù)后差。GCTs瘤細(xì)胞有內(nèi)分泌功能，能合成抑制素和雌激素?？沙霈F(xiàn)月經(jīng)紊亂、陰道異常流血流液、子宮內(nèi)膜增生等表現(xiàn)，青春期前可出現(xiàn)假性性早熟[1-2]。本例患者以“下腹墜脹”為主要癥狀，無陰道異常流血流液等，臨床表現(xiàn)并不十分典型。

2.2病理

GCTs來源于卵巢間葉組織后生殖源基質(zhì)。大多為單側(cè)生長，大小不一，切面呈灰白或淡黃色，呈圓形、卵圓形或分葉狀，質(zhì)地略軟，呈囊性或?qū)嵭?，表面光滑，薄膜完整，但?0%～15%可自發(fā)破裂。瘤細(xì)胞較小，形狀多樣，可呈圓形、卵圓形梭形或多角形;胞質(zhì)呈嗜酸性或中性，邊界不清;核呈圓形或橢圓形，石榴子樣，核中央有核溝，但JGCTs中缺乏此類核縱溝。研究顯示，腫瘤細(xì)胞核異型性、核分裂相數(shù)、腫瘤壞死與出血是GCTs的獨(dú)立預(yù)后影響因素，與生存率成負(fù)相關(guān)[3]。瘤細(xì)胞排列形式多樣，最常見和典型的一種是形成Call-Exner小體，顆粒細(xì)胞環(huán)繞成圓形囊腔，呈離心性分布，似菊花樣，核縱溝垂直于囊腔[4]。該結(jié)構(gòu)出現(xiàn)表示腫瘤細(xì)胞分化良好。免疫組化有助于顆粒細(xì)胞瘤的確診，a-lnhibin、Vimentin和CD99是其診斷中常用抗體，可結(jié)合在一起幫助判讀結(jié)果。

2.3治療

研究表明，影響GCTs患者生存預(yù)后主要因素有：術(shù)后殘存病灶大小、腫瘤分期、病理類型及有絲分裂指數(shù)[5-6]。Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率分別達(dá)90%、70%以上，而Ⅲ期則低于20%[5]。手術(shù)是GCTs的首選治療方式[7]，Ⅰ期患者，若較年輕并有生育要求，可行單純腫瘤或單側(cè)附件切除;若年齡較大、無生育要求，可將全子宮切除及雙側(cè)附件一并切除，研究證明手術(shù)方式不影響治療效果，腔鏡術(shù)依然可取得與開腹術(shù)同等效果[8]。GCTs的高危因素包括：術(shù)前腫瘤破裂、高分裂相及分化差。若不存在這些高危因素，術(shù)后可密切隨訪，無需輔助化療;反之則應(yīng)在術(shù)后補(bǔ)充輔助化療或放療。若分期達(dá)Ⅱ期及以上，可先行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后再行輔助化療或放療。臨床上較多采用化療方案有博來霉素+足葉乙甙+順鉑（BEP）或TP方案，強(qiáng)調(diào)用足夠的療程數(shù)，通常4～6個(gè)療程。但近來一項(xiàng)大型的回顧性分析卻未發(fā)現(xiàn)輔助化療與GCTs的疾病存活率的改善有相關(guān)性[9]。Wang等[10]對60例IC期AGCT患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)輔助化療對IC期AGCT患者無進(jìn)展生存期沒有改善作用。這讓化療在GCTs中的治療受到了質(zhì)疑。顆粒細(xì)胞瘤是放射敏感細(xì)胞，對腫瘤位置較為封閉、盆腔固定、施行手術(shù)困難的、手術(shù)或化療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)患者，也可考慮行放射治療，但對早期或年輕患者則無需實(shí)施放射治療[11]。顆粒細(xì)胞瘤發(fā)病相對較少，其治療方法進(jìn)展緩慢，有研究認(rèn)為激素治療有一定療效[12]，但目前多主張對Ⅰ期患者一般不采用激素治療[11];另有研究表明，F(xiàn)OXL2基因可調(diào)控GCTs細(xì)胞周期進(jìn)程和凋亡，有望成為GCTs的治療靶點(diǎn)[13]。本例患者先行“腔鏡下全子宮及雙側(cè)附件切除+腹腔沖洗引流術(shù)”，術(shù)中發(fā)現(xiàn)右卵巢腫瘤表面可見長4 cm破口，腹腔可見大量碎組織，考慮腹腔內(nèi)腫瘤播散，術(shù)后FIGO分期為IC2期，有高危危險(xiǎn)因素，遂于術(shù)后行4周期TP方案，在治療方法上較為傳統(tǒng)保守。

2.4復(fù)發(fā)與隨訪

大多數(shù)GCTs呈低度惡性，預(yù)后良好，但易遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)?？芍苯硬ド⒌洁徑鞴倩蚪M織，如輸卵管、大網(wǎng)膜、盆壁等，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很少見[14]。發(fā)生轉(zhuǎn)移平均時(shí)間為6年，初期手術(shù)后復(fù)發(fā)率為20%，復(fù)發(fā)后患者平均存活時(shí)間為5年。因此，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)規(guī)范手術(shù)治療，足夠的化療療程，并堅(jiān)持終身隨訪[15]。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括腫瘤標(biāo)志物、婦科查體及影像學(xué)檢查，GCTs相對特異性腫瘤標(biāo)志物有：抗苗勒氏激素、抑制素、卵泡調(diào)節(jié)蛋白[16]。

綜上所述，GCTs常以不規(guī)則陰道流血、流液或腹部包塊為主要癥狀。手術(shù)加化療或放療等綜合治療可獲得較好的生存率，但新研究結(jié)果使化療在GCTs中治療作用受到質(zhì)疑。GCTs有遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)特點(diǎn)，應(yīng)注意密切隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病變，及時(shí)治療。目前GCT其在激素及靶向新型藥物治療的研究不多，可借鑒經(jīng)驗(yàn)仍較少。GCTs作為一種相對少見腫瘤，其研究相對較難，期望在未來，除了在組織類型，能有更多專注與生物學(xué)及遺傳學(xué)方面的研究[17]。

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（收稿日期：2019-05-06 ?本文編輯：崔建中）