徐廣芬，晏洪波

上皮樣血管瘤（epithelioid hemangioma）是一種少見的血管源性間葉細(xì)胞腫瘤，病因不明。1969年，Wells 和Whimster 首次以皮下血管淋巴樣增生伴嗜酸粒細(xì)胞增多癥來命名此病[1]。1974，Rosai 和Akerman 發(fā)現(xiàn)該病累及靜脈管壁，因此命名為靜脈內(nèi)不典型性血管增生[2]。1979 年，Rosai 等[3]發(fā)現(xiàn)該病可累及皮膚、軟組織、骨骼、心臟等部位，光鏡下均可見病變處的內(nèi)皮細(xì)胞呈組織細(xì)胞樣改變，故又稱為組織細(xì)胞樣血管瘤。1983 年，Enzinger 和Weiss[4]首次以上皮樣血管瘤來命名此病。

1 病因

上皮樣血管瘤病因不明。有學(xué)者認(rèn)為該病是內(nèi)皮細(xì)胞來源的腫瘤性增生[5]。鑒于上皮樣血管瘤常發(fā)生于易受創(chuàng)傷的表淺部位，組織病理顯示皮下組織肌型動脈受損、增生的上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞對稱性分布于動脈周圍、上皮樣血管瘤的上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞與機體其他部位所謂的修復(fù)細(xì)胞有相似的細(xì)胞形態(tài)，且隨著時間的推移增生的內(nèi)皮細(xì)胞不斷發(fā)育成熟，有學(xué)者認(rèn)為局部創(chuàng)傷是引發(fā)該病的關(guān)鍵因素[6]。有研究發(fā)現(xiàn)上皮樣血管瘤患者有酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TEK）基因突變， T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）基因重排及低T 細(xì)胞克隆[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)上皮樣血管瘤患者中雌激素和孕激素受體表達(dá)增多、且停用避孕藥后皮損消退，認(rèn)為上皮樣血管瘤與性激素水平升高有關(guān)

[8]。也有學(xué)者認(rèn)為與動脈、靜脈損傷繼發(fā)性引起血管反應(yīng)性增生有關(guān)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞和白細(xì)胞介素（IL）-5 在上皮樣血管瘤發(fā)病機制中發(fā)揮作用，因嗜酸細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)、增強中性粒細(xì)胞的遷移、刺激T 淋巴細(xì)胞增殖、增加血管通透性、產(chǎn)生一氧化碳（nitric oxide，NO）等作用，引起反應(yīng)性血管增生和血管再生；而IL-5 則干擾了嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生、遷移及活化[10]。亦有學(xué)者認(rèn)為與病毒感染有關(guān)[11,12]。

2 臨床表現(xiàn)

上皮樣血管瘤典型皮損表現(xiàn)為孤立性或多發(fā)性暗紅色半球形的丘疹或結(jié)節(jié)，直徑1 ～10 cm，質(zhì)軟或質(zhì)韌，病程時間長的可相互融合。好發(fā)于白種人群及亞洲人群，少見于黑種人群。主要見于30 ～40歲人群。近年來大樣本研究認(rèn)為發(fā)病無明顯性別差異性。最常見的發(fā)病部位是耳周、面部、頭皮，較少累及軀干和四肢[13]，極少累及淋巴結(jié)[14]。可無系統(tǒng)癥狀，常見的系統(tǒng)癥狀為瘙癢、出血或疼痛。骨上皮樣血管瘤多累及單骨，以下肢多見，常表現(xiàn)為疼痛或病理性骨折。

3 影像學(xué)檢查

X 線檢查表現(xiàn)為皮損處呈透明樣，邊界清楚，周圍硬化[15]。骨上皮樣血管瘤的X 線檢查多呈邊界清楚的溶骨性破壞，無明顯骨膜反應(yīng)，發(fā)生在小管狀骨中的上皮樣血管瘤可有反應(yīng)性新骨形成，少數(shù)發(fā)生在脊椎的上皮樣血管瘤可見椎骨的彌漫性硬化[16]。CT檢查皮下組織中等密度的腫塊及高密度的血管分布，CT 血管造影檢查腫塊內(nèi)可見螺旋彎曲的中等大小動脈[17]。磁共振成像（MRI）檢查T2 加權(quán)像明顯高信號，T1 加權(quán)像無或輕度增強，周圍骨髓水腫[15]。

4 組織病理

病變主要位于真皮層、皮下組織層，以增生的小血管伴內(nèi)皮細(xì)胞上皮樣改變?yōu)樘卣?。低倍鏡下見增生的血管形成小葉狀團(tuán)塊，中心為肌型動脈或靜脈，周圍為增生的毛細(xì)血管，管腔內(nèi)可見上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞，呈釘樣或墓碑樣突入管腔內(nèi)，間質(zhì)內(nèi)有嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤。高倍鏡下，上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)豐富、嗜酸性，核呈卵圓形，偶見胞質(zhì)內(nèi)空泡，核分裂像＜2/10 高倍視野，無病理性核分裂像[18]。免疫組化CD31、CD34、F8 陽性表達(dá)，上皮標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）大部分陰性表達(dá)。骨上皮樣血管瘤上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞可呈實性片狀生長，偶有炎性細(xì)胞浸潤或黏液樣背景，有更大程度的組織學(xué)變異性。

5 鑒別診斷

木村?。荷掀友芰鲈谂R床和組織病理需要與木村病相鑒別。常認(rèn)為木村病是一種自身免疫性疾病，好發(fā)生于頭頸部，尤其眼眶，以皮下軟組織腫塊為主要表現(xiàn)，浸潤深度較上皮樣血管瘤更深[19]，常累及淋巴結(jié)，常伴有高IgE 血癥、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，常伴有蛋白尿、腎病綜合征等腎臟疾病。組織病理可見淋巴濾泡和生發(fā)中心的形成、大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤、嗜酸性微膿腫等，但無內(nèi)皮細(xì)胞上皮樣改變[20]。

此外，鑒于上皮樣血管瘤較高的復(fù)發(fā)率及淋巴結(jié)受累，2013 年世界衛(wèi)生組織將上皮樣血管瘤歸類為中間級別的血管腫瘤，上皮樣血管內(nèi)皮瘤和上皮樣血管肉瘤則歸類為惡性腫瘤[21]。上皮樣血管瘤與上皮樣血管內(nèi)皮瘤、上皮樣血管肉瘤是上皮樣血管腫瘤的連續(xù)譜系，存在一些交界性病變給診斷增加了難度。這就需依靠詳細(xì)的組織學(xué)評估來將它們區(qū)分開來，鑒別要點有：小葉結(jié)構(gòu)、皮損成熟度、浸潤性生長或侵襲性生長、壞死、有絲分裂率、非典型的有絲分裂像、核異形等。

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma）表現(xiàn)為淺表或深部軟組織、內(nèi)臟或骨骼的孤立性腫塊，骨的上皮樣血管內(nèi)皮瘤多累及下肢骨，臨床表現(xiàn)為局部間歇性及反復(fù)性疼痛，其X 線檢查主要表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞，破壞區(qū)呈蟲蝕狀或斑片狀[16]。光鏡下有特征性黏液玻璃樣或軟骨樣基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞呈條索狀或巢狀排列，常伴胞質(zhì)內(nèi)空泡，無或少許成熟的血管腔，細(xì)胞存在異形性，可與上皮樣血管瘤相鑒別。骨的上皮樣血管內(nèi)皮瘤鏡下既可見新生的血管，又有腫瘤實質(zhì)部分，新生血管與實質(zhì)部位比例不固定，但均可見發(fā)育成熟的血管。典型的內(nèi)皮細(xì)胞常呈圓形，亦可呈卵圓形或鋸齒狀，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核深染、多形性，核分裂像常＜5/10 高倍視野，偶可見黏液狀或玻璃樣變的基質(zhì)。瘤細(xì)胞可呈實性片狀生長，局部可見漩渦形細(xì)胞，偶見胞質(zhì)內(nèi)空泡。伴數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤，不累及或極少累及中-大的動脈-靜脈[22]。免疫組化CD31、CD34等血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物陽性表達(dá)，部分患者抗平滑肌抗體陽性， 部分患者CK 陽性表達(dá)，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）大多陰性表達(dá)[16]。上皮樣血管內(nèi)皮瘤常有t（1;3）（p36；q25）易位而導(dǎo)致的WWTR1-CAMTA1 融合，小部分有t（x；11）（p11；q22）易位而引起的YAP1-TFE 融合[23,24]，少部分上皮樣血管瘤可有ZFP36-FOSB 融合[25]。具有類似上皮樣血管瘤成熟血管腔結(jié)構(gòu)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤，可見明顯的細(xì)胞異形性且強表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子E3（transcripthion factor E3，TFE3）[26]。

上皮樣血管肉瘤（epithelioid angiosarcoma），好發(fā)于中老年男性患者，多見于皮膚、甲狀腺、深部軟組織[16,27]，常表現(xiàn)為出血性腫塊，邊界不清，可伴持續(xù)性疼痛。骨原發(fā)的上皮樣血管肉瘤很罕見，其影像學(xué)檢查無特異性指征，X 線及CT 檢查主要表現(xiàn)為不規(guī)則溶骨性骨質(zhì)破壞，邊界不清，伴骨皮質(zhì)膨脹，無骨膜反應(yīng)。MRI 中以等T1、長T2 多見，增強掃描腫瘤明顯不均勻強化[28]。顯微鏡下上皮樣血管肉瘤可見兩種結(jié)構(gòu)：實性區(qū)域和血管形成區(qū)域。實性區(qū)域可見呈片狀、巢狀或條索狀排列的上皮樣腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富且嗜酸，部分可呈印戒細(xì)胞樣，細(xì)胞異形性明顯，核大、核仁明顯，核分裂像易見，常伴出血和壞死，血管不明顯；血管形成區(qū)域由分化好的血管上皮構(gòu)成，亦或由大小不一的不規(guī)則血管腔隙構(gòu)成。有價值的診斷線索是形成“三個一”的結(jié)構(gòu)（一個或多個內(nèi)皮細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞形成一個空腔，內(nèi)含一個或多個紅細(xì)胞）[29]。免疫組化CD3l、CD34、CK、波形蛋白在大多數(shù)上皮樣血管肉瘤中呈陽性表達(dá)[30]。其中CD31 對診斷上皮樣血管肉瘤的靈敏度最強，且特異度較好[31]。分子遺傳學(xué)方面，骨血管肉瘤可發(fā)生t（1；14）（p21；q24） 的染色體易位，放療后可發(fā)生C-MYC基因的擴(kuò)增[32]。

6 治療

上皮樣血管瘤治療方法較多，手術(shù)切除是最常用的方法，研究認(rèn)為手術(shù)切除治療效果最佳，尤其Mohs 手術(shù)切除治療。鑒于上皮樣血管瘤是一種非侵襲性疾病，近年來許多患者常采用非侵襲性治療方法，包括外用咪喹莫特、冷凍治療、光動力療法、皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒藥物、放療等[33]，亦可局部注射干擾素-α、口服異維A 酸5 mg/(kg·d)、病灶內(nèi)射頻消融和激光治療[34]。射頻消融及激光治療因復(fù)發(fā)率低，已經(jīng)成為老年人和非手術(shù)患者的良好選擇[35]。射頻消融聯(lián)合硬化治療或射頻消融聯(lián)合口服噻嗎洛爾，可快速緩解癥狀[36]。激光治療則以CO2激光治療和脈沖染料激光治療效果最佳。近年來，亦有使用生物制劑治愈上皮樣血管瘤的報道，如貝伐珠單抗、美泊利單抗，貝伐珠單抗通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子而抑制血管生成，而美泊利單抗則通過阻斷IL-5 與嗜酸粒細(xì)胞表面的IL-5 受體復(fù)合體的相互作用而完全緩解癥狀[37]。亦有極少數(shù)上皮樣血管瘤患者可自行緩解。骨上皮樣血管瘤多采用局部刮除，術(shù)后植骨為主，術(shù)后一般無需放療或化療，而對于不易刮除的病灶術(shù)后多采用輔助放療[38]。治療效果不佳的患者，常常與發(fā)病年齡早、多發(fā)性病灶、病程長及有伴發(fā)癥狀有關(guān)[35]。

7 結(jié)語

隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，對上皮樣血管瘤認(rèn)識不斷加深，不僅可以從影像學(xué)、組織病理學(xué)角度診斷疾病，還可以從基因?qū)用嫔蟻碚J(rèn)識、診斷疾病。這些均有利于上皮樣血管瘤疾病的精準(zhǔn)治療。