朱其舟，李慧娟，肖仲清，舒寬勇

(江西省婦幼保健院腫瘤科，南昌 330006)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)來(lái)源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，是一組極具侵襲性的疾病，常發(fā)生在胃腸道、胰腺和肺部，其他組織器官罕見(jiàn)，發(fā)生于女性生殖道的病例報(bào)道較少[1]。NETs少見(jiàn)于宮頸腫瘤，其具有較強(qiáng)侵襲性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性，因其病理學(xué)特點(diǎn)與小細(xì)胞肺癌相似，治療原則多為借鑒。1997年美國(guó)癌癥研究會(huì)將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC)分為典型類(lèi)癌、非典型類(lèi)癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，LCNEC)、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)4類(lèi)[2]。2014年WHO婦科腫瘤分類(lèi)將NECC分為低級(jí)別和高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2類(lèi)，其中低級(jí)別腫瘤包括典型類(lèi)癌和非典型類(lèi)癌，而高級(jí)別腫瘤包括小細(xì)胞和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[3]。NECC惡性程度高、侵襲性強(qiáng)且目前并沒(méi)有一致公認(rèn)的診療指南，多數(shù)疾病為高級(jí)別腫瘤并預(yù)后較差。本文就宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征、病理學(xué)特征、診斷與治療及其預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供參考。

1 臨床特征

NECC約占宮頸腫瘤的0.9%～1.5%，美國(guó)每年新發(fā)病例約100～200例，年發(fā)病率約0.06/10000[3]。我國(guó)NECC發(fā)病率在宮頸腫瘤中應(yīng)為較低水平，但缺乏大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)支持。NECC患者一般相對(duì)年輕，主要臨床癥狀表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、性交后陰道出血、盆腔腫塊或者腹痛等，偶爾伴有Cushing綜合征、低血糖癥、類(lèi)癌綜合征、視覺(jué)障礙等一些罕見(jiàn)并發(fā)癥，大部分患者無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)癥狀。婦科檢查可發(fā)現(xiàn)宮頸腫瘤(直徑0.5～11 cm)，病變通常較大，有時(shí)呈桶狀外觀[4]。該病常伴有淋巴脈管間隙浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與宮頸鱗狀細(xì)胞癌及腺癌相比，其更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有時(shí)也伴發(fā)于宮頸鱗癌及腺癌病例中[5]。

2 病理學(xué)特征

普遍認(rèn)為NECC來(lái)源于宮頸被覆上皮中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，或?qū)m頸儲(chǔ)備細(xì)胞經(jīng)由神經(jīng)內(nèi)分泌化生發(fā)展而來(lái)。低級(jí)別腫瘤發(fā)生可用內(nèi)分泌細(xì)胞增生是癌前病變這一理論來(lái)解釋?zhuān)呒?jí)別腫瘤則與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染有關(guān)，幾乎所有高級(jí)別腫瘤中都能檢測(cè)到高危型HPV-DNA表達(dá)，其中HPV18型約占13%～82%，HPV16型約占3%～30%[6]。

2.1 低級(jí)別腫瘤

典型類(lèi)癌和非典型類(lèi)癌在NECC中非常罕見(jiàn)，二者形態(tài)學(xué)和細(xì)胞學(xué)特征類(lèi)似。類(lèi)癌腫瘤有豐富細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，具有精細(xì)顆粒狀染色質(zhì)且核仁可見(jiàn)。通常沒(méi)有壞死，核分裂像<2 個(gè)·10 HPF-1。非典型類(lèi)癌特點(diǎn)是細(xì)胞學(xué)異型性更大，有絲分裂活性Ki-67標(biāo)記指數(shù)高于前者，可具有壞死區(qū)域，核分裂像在2～10 個(gè)·10 HPF-1[7]。這類(lèi)腫瘤通常具有高度侵襲性，甚至在早期就發(fā)生亞臨床淋巴和血行轉(zhuǎn)移。

2.2 高級(jí)別腫瘤

SCNEC和LCNEC具有相同組織病理學(xué)特征，多具有不規(guī)則融合壞死區(qū)域和大塊毛刺樣中央壞死腫瘤巢，并侵犯周?chē)芎蜕窠?jīng)。區(qū)別在于SCNEC由胞質(zhì)較少的小圓細(xì)胞或梭形細(xì)胞組成，核深染、核仁不明顯且常見(jiàn)壞死凋亡和淋巴間隙侵襲，而LCNEC腫瘤細(xì)胞更大，具有更豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和更大的囊泡核且核仁更明顯，有絲分裂活性高，脈管侵襲更為嚴(yán)重，常需要免疫組化協(xié)助診斷[7]?；旌闲透呒?jí)別腫瘤較少見(jiàn)，但經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)NECC伴發(fā)其他病理類(lèi)型上皮內(nèi)病變或浸潤(rùn)癌，如宮頸腺癌或頸管腺癌，伴發(fā)鱗狀細(xì)胞癌或腺鱗癌較少，原位腺癌或高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變也時(shí)有發(fā)現(xiàn)[8]。

2.3 免疫組化標(biāo)記物

在NETs中，免疫組化檢測(cè)常提示嗜鉻粒蛋白(chromogranin，CgA)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(neural cell adhesion molecular，NCAM或稱(chēng)CD56)、突觸素(synaptophysin，Syn)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和PGP9.5呈陽(yáng)性表達(dá)[9]。其中以NSE、CgA和Syn最有意義，CD56和Syn敏感性較高，但因CD56在其他類(lèi)型宮頸癌中也有表達(dá)，所以其特異性最低。MC CLUGGAGE等[9]發(fā)現(xiàn)約有52%NECC呈現(xiàn)CgA陽(yáng)性，在所有病例中CgA、CD56、Syn、PGP9.5至少有1個(gè)是陽(yáng)性的。在REKHI等[10]的研究中。Syn表達(dá)率為59.4%(22/37)，CgA陽(yáng)性表達(dá)率為72.9%(27/37)，CD56陽(yáng)性表達(dá)率為100%(8/8)，NSE陽(yáng)性表達(dá)率為87.5%(7/8)。其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物也有表達(dá)，包括血清素、生長(zhǎng)抑素、胃泌素和胰高血糖素等[11]。由此可見(jiàn)常規(guī)HE染色和聯(lián)合免疫組化染色對(duì)NECC的診斷有很大幫助。

3 診斷

NECC臨床癥狀與常見(jiàn)類(lèi)型宮頸癌無(wú)明顯區(qū)別，通過(guò)組織病理活檢可初步診斷，偶爾會(huì)在子宮切除后才能夠做出最后診斷。液基細(xì)胞學(xué)也是輔助診斷手段之一，宮頸細(xì)胞學(xué)提示LCNEC表現(xiàn)為大細(xì)胞染色質(zhì)粗糙、核仁明顯、有絲分裂活性強(qiáng)。但需要提出注意的是，疾病在早期時(shí)多浸潤(rùn)間質(zhì)，宮頸上皮細(xì)胞可無(wú)腫瘤細(xì)胞存在，宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果常常為陰性，并且在陰道鏡下也無(wú)特異性表現(xiàn)，因此導(dǎo)致此病經(jīng)常無(wú)法早期確診。通過(guò)上述HPV檢測(cè)及免疫組織化學(xué)染色能協(xié)助診斷，在排除其他部位原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移后，根據(jù)病理學(xué)特性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物達(dá)2種或2種以上及上皮性組織標(biāo)志物達(dá)1種或1種以上陽(yáng)性即可確診。SCNEC表現(xiàn)出極具侵襲性的生物學(xué)行為，極高的淋巴和血行播散傾向，甚至早期診斷的患者中也具有高死亡率[12]。骨、腦、肝和骨髓是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位[13]。因此SCNEC患者應(yīng)該接受診斷性影像學(xué)檢查以排除骨、肝、腦和骨髓轉(zhuǎn)移。PET-CT則對(duì)于低分化腫瘤或胃腸道、胰腺來(lái)源的腫瘤診斷有一定的優(yōu)勢(shì)。

4 治療

NCCN并沒(méi)有發(fā)布針對(duì)NECC的診療指南，過(guò)去一些專(zhuān)家共識(shí)和回顧性研究也并沒(méi)有得出一致性推薦的診療策略，但共同建議是采取包括根治性手術(shù)、靜脈化療、放射治療等手段的個(gè)體化綜合治療[14]。

低級(jí)別NECC發(fā)病罕見(jiàn)，針對(duì)該類(lèi)腫瘤的診治僅有個(gè)案報(bào)道。有研究[6]提示順鉑、卡鉑或紫杉醇類(lèi)藥物對(duì)非典型類(lèi)癌的轉(zhuǎn)移性病變效果不佳，同時(shí)也有學(xué)者[15]成功運(yùn)用鏈脲佐菌素和5-氟尿嘧啶進(jìn)行肝臟動(dòng)脈栓塞化療治療非典型類(lèi)癌根治性子宮切除術(shù)后的多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶。

在LCNEC治療方面，PENG等[16]報(bào)道了12例病例，其中ⅠA2期2例、ⅠB期9例及ⅡA期1例，所有病例均行根治性子宮切除，繼之8例患者行輔助化療，其中2例同時(shí)接受術(shù)后輔助放射治療；有7例患者(58.33%)在術(shù)后的6～24個(gè)月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)并導(dǎo)致死亡。SATO等[17]對(duì)6例ⅠB-ⅡA期LCNEC患者進(jìn)行了根治性手術(shù)+術(shù)后輔助放化療，其中4例(67%)死于腫瘤；1例患者接受了肺葉切除術(shù)和術(shù)后12個(gè)月肺轉(zhuǎn)移病灶放療，該患者139個(gè)月后仍然存活；另1例患者獲得了術(shù)后12個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展生存。還有研究[18]提示在62例LCNEC患者的治療中，圍術(shù)期化療對(duì)于延長(zhǎng)OS是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后變量(P=0.04)，并且使用鉑類(lèi)藥物聯(lián)合依托泊苷(P=0.002)或不聯(lián)合依托泊苷(P=0.003)相較其他化療方案相比，生存率顯示出明顯改善。

在SCNEC治療方面報(bào)道相對(duì)較多。在VISWANATHAN等[19]報(bào)道的接受放射治療的15例SCNEC病例中，只有2例(13%)在放射野內(nèi)復(fù)發(fā)，但有7例(47%)在放射野外復(fù)發(fā)，尤其是其中5例為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例為陰道復(fù)發(fā)。宮頸腫瘤直徑<2 cm的患者在初始治療至復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間上明顯要長(zhǎng)于宮頸腫瘤直徑更大的患者。新輔助化療、術(shù)后輔助化療以及同期放化療均可用于治療SCNEC，最常用的方案包括順鉑+依托泊苷(PE)；長(zhǎng)春新堿+多柔比星+阿霉素環(huán)磷酰胺(VAC)；順鉑+長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春堿+博來(lái)霉素(PVB)；順鉑+多柔比星+依托泊苷(PAE)；順鉑+5-氟尿嘧啶(P-FU)；卡鉑+依托泊苷(CE)，卡鉑+紫杉醇(CP)；順鉑+伊立替康(PI)等。在一項(xiàng)回顧性研究[4]中，34例早期SCNEC患者接受了根治性手術(shù)+輔助化療±同期放療，2年生存率為38%，使用PE和VAC方案化療可取得更好的臨床轉(zhuǎn)歸。YUAN等[20]回顧了23例ⅠB-Ⅱ期SCNEC患者接受根治性子宮切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)+輔助化療，平均隨訪了23.2個(gè)月，接受VAC/PE方案化療的患者生存率為68%，而接受其他方案者為33%(P=0.007)，所有死亡病例都有盆腔外轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)日本賓庫(kù)癌癥中心的研究[21]對(duì)11例SCNEC患者和12例LCNEC患者進(jìn)行治療，其中18例Ⅰ—Ⅱ期患者行根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，繼之9例患者行術(shù)后輔助化療，7例患者接受同步放化療，2例患者行單純放療。接受輔助化療的患者與同步放化療組或單純放療組患者相比，獲得了更好的生存率(HR=0.21；95%CI=0.030～1.51)，所有5例Ⅲ—Ⅳ期患者均因腫瘤死亡。COHEN等[22]回顧了188例SCNEC患者，其中135例為Ⅰ—ⅡA期，45例為ⅡB—ⅣA期，8例為ⅣB期疾病。Ⅰ—ⅡA期患者行根治性子宮切除術(shù)的5年生存率為38.2%，而非手術(shù)組則僅為23.8%(P<0.001)。新輔助化療或同期化放療改善了ⅡB—ⅣA期患者的3年生存率(17.8%)，未接受化療患者則僅為12.0%(P=0.04)。該研究證實(shí)在多變量分析中(早期SCNEC除外)，行靜脈化療和根治性子宮切除術(shù)是改善生存率的獨(dú)立預(yù)后變量。

綜上，早期腫瘤治療應(yīng)包括根治性子宮切除+輔助化療或同期放化療；局部晚期腫瘤可進(jìn)行新輔助化療+同期放化療+輔助化療；晚期轉(zhuǎn)移腫瘤可進(jìn)行姑息性化療。有學(xué)者進(jìn)行薈萃分析[23]后得出治療建議：1)宮頸ⅠA、ⅠB1、ⅡA1期NECC患者可行根治性子宮切除術(shù)+盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后補(bǔ)充5～6個(gè)療程PE方案化療。淋巴結(jié)陽(yáng)性、宮旁陽(yáng)性或手術(shù)切緣陽(yáng)性者補(bǔ)充3個(gè)療程PE方案化療+含順鉑同步放化療。2)ⅠB2、ⅡA2期患者可接受3個(gè)療程PE方案新輔助化療，隨后進(jìn)行根治性子宮切除術(shù)+盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃術(shù)。CR者(宮頸腫瘤消失并淋巴結(jié)陰性)和PR者(殘留病灶<3 mm間質(zhì)浸潤(rùn)并淋巴結(jié)陰性)可再補(bǔ)充3個(gè)療程PE方案輔助化療。殘留病灶>3 mm間質(zhì)浸潤(rùn)并淋巴結(jié)陰性以及宮頸外殘余病灶伴或不伴淋巴結(jié)陽(yáng)性者可行含順鉑同步放化療+3個(gè)療程PE方案化療。3)ⅡB-ⅣA期患者可行3程PE方案化療+含順鉑同步放化療(包括盆腔和主動(dòng)脈旁區(qū)域)+3個(gè)療程PE方案化療。4)ⅣB期患者以姑息治療為原則，行4～6個(gè)療程PE方案化療+盆腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療。

5 預(yù)后及隨訪

由于病例數(shù)太少，典型類(lèi)癌的預(yù)后較難評(píng)估；對(duì)于非典型類(lèi)癌來(lái)說(shuō)，通常在早期就出現(xiàn)亞臨床淋巴和血行轉(zhuǎn)移，因而具有高度侵襲性的臨床表現(xiàn)[15]。SCNEC是最常見(jiàn)、最具侵襲性的NECC病理亞型，與其他臟器小細(xì)胞癌顯示出相同的組織學(xué)特征，早期病變時(shí)就較易出現(xiàn)淋巴和血行播散，呈現(xiàn)出極具侵襲性的生物學(xué)行為。腫瘤分期是SCNEC的獨(dú)立預(yù)后因子[24]，腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)、脈管間隙癌栓及切緣陽(yáng)性均與5年生存率相關(guān)[25]。有報(bào)道[24]SCNEC總5年生存率為14%～67%，其中早期患者為30%～60%，中晚期患者為0%～17%。LCNEC較前者少見(jiàn)，中位發(fā)病年齡37～57歲，表現(xiàn)出較具侵襲性的生物學(xué)行為，所以該亞型早期病例就容易復(fù)發(fā)或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分患者在確診2～3年就因腫瘤死亡[16]。不論采取何種治療方式，患者治療結(jié)束應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。此后建議第一年每3個(gè)月復(fù)查1次，第二年每6個(gè)月復(fù)查1次，第三年后每12個(gè)月復(fù)查1次。包括常規(guī)癥狀評(píng)估、體格檢查及盆腔檢查、TCT檢測(cè)、HPV檢測(cè)、陰道鏡檢查等，同時(shí)建議定期影像學(xué)檢查，如CT、PET/CT。

6 展望

令臨床醫(yī)生棘手的是，NECC早期患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，晚期患者預(yù)后很差，5年生存率較低，如何能找到更行之有效的治療方案是許多研究者持續(xù)關(guān)注的問(wèn)題，隨著以分子生物學(xué)和基因遺傳學(xué)為手段的深入研究，人們正逐步在揭示NECC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。以生長(zhǎng)抑素受體2A(somatostatin receptor，SSTR2A)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)等相關(guān)信號(hào)通路為切入點(diǎn)的基礎(chǔ)和臨床研究正成為熱點(diǎn)[26]，目前m-TOR抑制劑及抗血管生成藥物已先行探索應(yīng)用在NECC治療中，或許精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念有望助力臨床醫(yī)生更好地治療NECC。