溫時來

贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常見的惡性腫瘤之一，起病隱匿，早期診斷困難，但進展迅速且惡性程度高，導致大多數(shù)患者在就診時已處于中晚期，這也是HCC患者的5年生存期低于20%的重要原因[1]。手術(shù)切除是早期HCC患者的首選治療方案，而對于已經(jīng)錯過最佳手術(shù)治療時機的晚期HCC患者，血管介入治療、放療、化療及分子靶向治療多種方式綜合治療是目前主要的治療方案，雖然對患者生活質(zhì)量有所改善，但遠期療效不佳[2]。目前以索拉非尼為主的分子靶向治療是治療晚期HCC患者的標準方案，但針對單一靶點不足以遏制腫瘤的進展[3]，而且大部分患者難以承受索拉非尼的價格，因此，需要探索治療效果不錯且價格更加合理的藥物。阿帕替尼是新型抗腫瘤血管生成的藥物，可抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-2)的自動磷酸化，達到抑制腫瘤血管生成以及腫瘤生長的作用，2014年10月阿帕替尼被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)批準用于治療晚期胃腺癌。近年來，大量研究表明，阿帕替尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期HCC患者效果明顯。本研究旨在探討應用阿帕替尼治療晚期HCC患者的療效及安全性，并觀察HCC患者治療前后血清LDH變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院2017年1月至2018年10月收治的晚期HCC患者54例，納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[4]中的相關(guān)診斷標準；②巴塞羅那分期為C期；③無手術(shù)指征或拒絕手術(shù)治療；④年齡25～70歲，病程1～5年，性別不限；⑤預計生存期不低于3個月；⑥醫(yī)院倫理委員會批準，患者自愿參與，并簽同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并重要臟器功能障礙；③合并精神疾病；④過敏體質(zhì)，存在藥物禁忌；⑤妊娠、哺乳期婦女。隨機數(shù)表法將54例患者分為觀察組和對照組，各27例。兩組患者一般資料比較無明顯差異(P＞0.05)。見表1。

1.2 方法對照組患者接受安慰劑及最佳支持治療。觀察組患者接受口服甲磺酸阿帕替尼(艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140105，規(guī)格：250mg/片)治療，500mg/次，1次/d，飯后頓服。出現(xiàn)Ⅲ級或以上不良反應則暫停服藥，予以對癥處理，暫停服藥時間不超過2周。當不良反應下降到Ⅰ級即可恢復用藥，將劑量下調(diào)至250mg/d。治療周期為3個月，若患者出現(xiàn)腫瘤進展或者無法耐受等情況及時終止治療。

1.3 觀察指標①臨床療效：參考《實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)指南1.1版》[5]制定療效評價標準：完全緩解(complete remission,CR)：全部腫瘤消失，并持續(xù)4周及以上；部分緩解(partial remission,PR)：50%腫瘤減少，且維持4周及以上；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：腫瘤減少不超過50%；腫瘤進展(progressive disease,PD)：腫瘤增大20%及以上。客觀緩解率(Objective Response Rate,ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD。②生存期：本次研究開始時為觀察起點，截止時間為患者發(fā)生死亡或末次隨訪時間。③指標變化：比較兩組患者治療前及治療3個月后的血清乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平變化。④不良反應：觀察兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應情況，記錄并比較差異。

1.4 隨訪采用電話、門診或住院隨訪的方式，隨訪內(nèi)容包括兩組患者的血常規(guī)、LDH、AFP、增強CT或MRI以及藥物不良反應，隨訪截止時間為2019年5月31日。

1.5 統(tǒng)計學處理SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料以()表示，行t檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較觀察組患者ORR為40.74%，顯著高于對照組的14.81%，P＜0.05；觀察組患者的DCR為85.19%，顯著高于對照組的55.56%，P＜0.05。見表2。

2.2 生存期觀察組患者的生存期為(5.43±0.84)月，對照組的生存期為(3.76±0.91)月，兩組患者比較差異有統(tǒng)計學意義(t=7.007，P＜0.05)。

2.3 指標變化治療3月后，兩組患者的LDH、AFP水平均較治療前顯著降低(P＜0.05)，且觀察組患者降低幅度明顯大于對照組(P＜0.05)。見表3。

2.4 不良反應比較兩組患者各類不良反應發(fā)生情況無明顯差異(P＞0.05)。大部分不良反應為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級及以上不良反應情況觀察組共11例，對照組共8例，兩組比較無明顯差異(χ2=0.731，P＞0.05)，見表4。

3 討論

HCC是中國排名第三的腫瘤致死病因，發(fā)病率位于常見惡性腫瘤的第四位，嚴重威脅人類的生命健康。而HCC腫瘤生物學極其復雜，各類治療方法均有其局限性，使綜合運用多種治療方法成為HCC治療領(lǐng)域的共識[6]。2018年HCC治療領(lǐng)域的最大熱點是靶向治療以及免疫治療，索拉非尼是一種在2007年獲得美國食品和藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)批準、在2008年獲得CFDA審批用于治療晚期HCC的靶向治療的藥物，近十年來一直是延長晚期HCC患者生命周期的首選治療方案[7]。然而，索拉非尼的臨床治療效果仍存在部分局限性，其反應率低，延長晚期HCC患者的平均生存期僅3個月，生存獲益有限并且價格昂貴，使其在臨床推廣受到限制[8]。

阿帕替尼是中國歷經(jīng)數(shù)十年自主研發(fā)的一種小分子抗血管生成藥物，競爭性地阻斷血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與VEGFR結(jié)合的信號傳導，抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，從而達到抑制腫瘤血管生成的作用[9]。腫瘤細胞的擴增依賴于新生血管提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，因此抑制腫瘤血管的生成則可以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在腫瘤血管生成過程中，VEGFR介導的信號傳導通路發(fā)揮重要的調(diào)控作用，而阿帕替尼與VEGFR-2結(jié)合，阻斷VEGF與VEGFR-2結(jié)合，抑制VEGFR-2的自動磷酸化，強有力地抑制腫瘤血管生成從而達到抗腫瘤的作用[10]。阿帕替尼在2014年被CFDA批準用于治療晚期胃腺癌，近年來研究表明其具有廣譜抗腫瘤作用，在治療肝癌、肺癌及乳腺癌等腫瘤方面也取得了不錯的效果[11]。本研究應用口服阿帕替尼的方式治療觀察組的晚期HCC患者，其ORR和DCR分別為40.74%、85.19%，顯著高于對照組，且觀察組生存期較對照組顯著提高，與廖景升等[12]研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，在接受阿帕替尼治療之后，觀察組晚期HCC患者的血清LDH、AFP較治療前顯著降低，且與未接受阿帕替尼治療的對照組患者差異明顯，但降低機制尚不明確，需進一步研究。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前及治療3月后指標變化對比()

表3 兩組患者治療前及治療3月后指標變化對比()

注：與治療之前比較，*P＜0.05

表4 兩組患者不良反應情況比較[例(%)]

阿帕替尼的安全性值得重點關(guān)注，在本研究中觀察組與對照組各類不良反應發(fā)生情況無明顯差異，提示口服阿帕替尼治療與常規(guī)安慰劑治療的安全性相當，不可否認的是，兩種治療方案的不良反應發(fā)生率均高，需要及時對癥處理。其中高血壓主要是由于阿帕替尼的抗血管作用，致使外周阻力增大，也有可能與心理因素有關(guān)，用藥期間需積極監(jiān)測血壓，必要時暫停服藥；蛋白尿的發(fā)生與腎小球血管通透性的調(diào)節(jié)有關(guān)，應定期檢測尿常規(guī)及腎功能，出現(xiàn)Ⅲ級及以上蛋白尿時停止服藥；手足綜合征發(fā)生原因并不明確，可能與VEGF/VEGFR-2傳導通路損害真皮血管有關(guān)，多在用藥3周后出現(xiàn)，可通過保持皮膚濕潤、避免皮膚受到刺激與摩擦來預防手足綜合征[13]。

綜上所述，晚期HCC患者應用阿帕替尼治療臨床效果滿意，可有效降低血清LDH、AFP水平，治療過程中不良反應率較高，需及時對癥處理，必要時暫停服藥。