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(1.西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部；2.西安醫(yī)學(xué)院附屬寶雞醫(yī)院；3.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院)

醫(yī)用分子生物學(xué)是高等醫(yī)學(xué)院校臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)二年級學(xué)生的必修的橋梁課程。分子生物學(xué)是一門發(fā)展非常快的前沿學(xué)科，其研究成果向臨床轉(zhuǎn)化也非常迅速，很多已經(jīng)在臨床使用的診療方法，在教材中并未體現(xiàn)。

案例教學(xué)法是根據(jù)教學(xué)目的的要求，教師事先編寫好病案，實施時在教師的指導(dǎo)下，組織學(xué)生對案例進行閱讀、思索、討論、分析和交流的一種特定的教學(xué)方法，目的是通過臨床病例的提出和分析加深學(xué)生對分子生物學(xué)基本知識的理解，貫穿基礎(chǔ)與臨床，提高學(xué)生分析臨床病例問題和解決臨床實際應(yīng)用的能力。我校臨床卓越醫(yī)師班為小班教學(xué)模式，學(xué)生整體學(xué)習(xí)能力及理解分析能力較強。在完成基本教學(xué)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，將科研與臨床新進展融于教學(xué)中。比如，腫瘤的靶向用藥病例、藥物基因組學(xué)病例、臨床葉酸利用能力的檢測、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、胚胎植入前的篩查與診斷、兒童耳聾基因檢測等構(gòu)建成病例分析的方式，融于教學(xué)中。

案例教學(xué)法過程實施的重點首先是病例的選擇，所選病例依據(jù)教學(xué)目的，具有實用性、典型性、先進性病例，能夠激發(fā)自學(xué)的動力和興趣。按照病例設(shè)計原則，設(shè)計出體現(xiàn)臨床及科研的新進展的高質(zhì)量的病例?，F(xiàn)將部分病案及應(yīng)用介紹如下：

1.在講遺傳中心內(nèi)法則時，提出瘋牛病。

首先讓同學(xué)們講出遺傳的中心法則，然后展示一個瘋牛病的病例。朊病毒的出現(xiàn)使得中心法則受到嚴峻挑戰(zhàn)。朊病毒蛋白本來是正常蛋白(PrPc)，但是由于一些未知的原因，構(gòu)象從α-螺旋變?yōu)棣?折疊，變成致病型蛋白(PrPsc)。只要少量朊病毒就能催化神經(jīng)系統(tǒng)中的蛋白發(fā)生構(gòu)型變化，產(chǎn)生更多的朊病毒，從而漸漸破壞整個神經(jīng)系統(tǒng)。朊病毒特殊的結(jié)構(gòu)賦予了它不同于其他蛋白的驚人的抵抗力：高溫300℃仍有感染力；高壓滅菌不能變性；甲醛、強堿無法滅活；對紫外線、γ射線表現(xiàn)出很強的抵抗力；很多蛋白酶無法破壞它。

2.在講DNA的結(jié)構(gòu)與功能時，從串珠樣的核小體結(jié)構(gòu)引出循環(huán)游離DNA(cfDNA)。

給學(xué)生們一個唐氏綜合征的病例，提問，怎么能在孕期發(fā)現(xiàn)診斷唐氏兒，然后用DNA的高級結(jié)構(gòu)引出cfDNA。放射自顯影與電泳結(jié)果顯示了cfDNA主要來自于細胞凋亡的過程。cfDNA測序的第一個商業(yè)化應(yīng)用于2011年推出，它通過檢測母體血液中的胎兒DNA片段來篩查常見的染色體疾病，如唐氏綜合征等。適合游離DNA檢測的疾病還包括腫瘤(循環(huán)腫瘤DNA)、中風(fēng)和自身免疫性疾病等。

3.在講真核基因組結(jié)構(gòu)及特點章節(jié)時，提出基因多態(tài)性對臨床個體化用藥的指導(dǎo)。

給學(xué)生們一個孕期母親常規(guī)補充葉酸，卻出生了無腦兒的病例，讓同學(xué)們探究原因，引出基因多態(tài)性對臨床用藥的指導(dǎo)意義。導(dǎo)致機體缺乏葉酸有兩個方面的原因：一是葉酸攝入量不足，二是由于遺傳(基因)缺陷導(dǎo)致機體葉酸代謝通路障礙，對葉酸不能很好地轉(zhuǎn)化成活性形式及活性葉酸的甲基不能很好的轉(zhuǎn)移，也就是葉酸的利用能力低下。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，基因677位點發(fā)生突變，將會導(dǎo)致酶活性和熱穩(wěn)定性下降。還有甲硫氨酸合成酶還原酶，其兩個SNP位點的改變都會引起人體利用葉酸的能力下降。這些孕婦在補充葉酸時，要加大劑量及延長用藥時間，否則不能起到很好的預(yù)防效果。

4.在講基因突變及基因與環(huán)境相互作用章節(jié)時，提出耳聾基因的篩查。

給兩個案例，分別是“一針致聾”及“一巴掌致聾”的孩子。在中國人的耳聾當(dāng)中，第二個常見的突變基因是SLC26A4基因。它負責(zé)編碼一個叫Pendrin的蛋白質(zhì)。如果一個人的兩個SLC26A4基因拷貝都發(fā)生突變，就會導(dǎo)致先天性的顳骨畸形，不要讓孩子做劇烈的體育運動，并避免用力咳嗽和用力擤鼻涕，防止受到重擊。線粒體DNA的第1555位A>G突變，和1494位C>T突變，這兩種突變本身并不會導(dǎo)致耳聾。但是當(dāng)一個人有這兩種突變之一、或者同時有這兩種突變的時候，就會對氨基糖苷類的藥物十分敏感，只要使用少量的氨基糖苷類的藥物，就會導(dǎo)致不可逆的耳聾。

5.在講信號轉(zhuǎn)導(dǎo)章節(jié)時，提出腫瘤的靶向用藥。

每個重要的信號通路講完，都提出一個靶向用藥的案例。

細胞凋亡通路，藥物靶點：BCL-2，代表藥物：Venclexta。JAK-STAT信號通路，藥物靶點：JAK，代表藥物：Xeljanz、Jakafi。MAPK通路，藥物靶點：BRAF、ERK、MEK、SRC，代表藥物：Zelboraf、Ralimetinib、Mekinist、Saracatinib。PI3K/AKT1/mTOR通路，藥物靶點：mTOR，代表藥物：Affinitor、Torisel。RTK/GF信號通路，藥物靶點：酪氨酸激酶TKI，代表藥物：Sprycel、Gleevec。

科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展給高等學(xué)校的教學(xué)帶來了前所未有的機遇和挑戰(zhàn)。在臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)用分子生物學(xué)的教學(xué)中，積極探索案例教學(xué)模式，關(guān)注臨床新的應(yīng)用進展，發(fā)掘臨床案例與科研新進展的相關(guān)性，注重分生基礎(chǔ)理論知識和醫(yī)學(xué)專業(yè)相結(jié)合。在課堂教學(xué)中要求學(xué)生經(jīng)過“提出問題、建立假設(shè)、自學(xué)解疑、論證假設(shè)”的邏輯過程獲取知識。在我校對臨床卓越班進行將臨床診療新進展融于臨床專業(yè)分子生物學(xué)的教學(xué)，能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高合作學(xué)習(xí)的能力。通過這一改革，不僅鞏固了知識，增強了實踐能力，也培養(yǎng)了他們的創(chuàng)新精神。運用新教學(xué)模式的1503班與改革前的兩屆相比，學(xué)生的學(xué)習(xí)成績和學(xué)習(xí)興趣明顯提高，基礎(chǔ)知識牢固，實踐能力增強，綜合素質(zhì)明顯提高，取得了良好的教學(xué)效果。

臨床班分子生物學(xué)采用病案教學(xué)法雖然具有很多優(yōu)勢，但目前適用于小班教學(xué)，學(xué)生人數(shù)過多的大教學(xué)班存在教師精力不足的問題，有待在今后的教學(xué)實踐中逐步解決。