馮秀芳

（廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科，廣西 柳州 545001）

0 引言

治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物（主要有秋水仙堿、阿那白滯素、康奈單抗）、抑制性尿酸生成藥物（主要有別嘌呤醇、非布司他、托匹司他、ulodesine）以及促進(jìn)性尿酸排泄藥物（主要有l(wèi)esinurad、尿酸酶）三類藥物均取得了新進(jìn)展[1-2]。其中，非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于我國(guó)痛風(fēng)的臨床藥物治療中不到十年時(shí)間，但被證實(shí)在痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療中已經(jīng)良好的成效，因而得到了醫(yī)者和患者的廣泛認(rèn)可。

1 基本概念

1.1 痛風(fēng)

痛風(fēng)是成年人群體中一種比較常見(jiàn)的炎癥性關(guān)節(jié)炎，本質(zhì)上是由于體內(nèi)尿酸分泌過(guò)多，使得單鈉尿酸鹽（MSU）尿酸鹽大量沉積在關(guān)節(jié)和腎臟等部位中，從而導(dǎo)致了該晶體性關(guān)節(jié)疾病的形成[3]。痛風(fēng)病的形成和發(fā)作通常分為四個(gè)階段，即無(wú)明顯臨床癥狀的高尿酸癥、急性關(guān)節(jié)炎、間歇性關(guān)節(jié)炎和慢性關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)大體上依據(jù)發(fā)病源分為兩種主要類型，原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)。其中，原發(fā)性痛風(fēng)患者往往有一定的家族遺傳性，但只有2%左右的原發(fā)性痛風(fēng)是由先天酶的缺陷所致，絕大多數(shù)發(fā)病原因難以查明。而繼發(fā)性痛風(fēng)是由一些身體疾病如腎臟病、血液病等，或長(zhǎng)期服用某些強(qiáng)效藥以及外部環(huán)境因素等多種原因引起的[4]。

1.2 非布司他

非布司他又名非布索坦，是一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤去氫酶抑制劑，非布司他，白色片劑，服用的有效期通常為18個(gè)月。2004年初由日本帝人公司首次研發(fā)，2008年在歐洲EMEA被批準(zhǔn)上市，2009年2月時(shí)美國(guó)批準(zhǔn)該藥用于痛風(fēng)及高尿酸血癥的治療，2012最新的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)指南也將非布司他納入治療高尿酸血癥、痛風(fēng)患者的世界A級(jí)藥物列表當(dāng)中，與此同時(shí)，非布司他也開(kāi)始成為我們國(guó)內(nèi)痛風(fēng)治療用藥一個(gè)新的選擇[5]。目前已經(jīng)有不少關(guān)于非布司他及其他藥物治療痛風(fēng)的研究結(jié)果表明，非布司他較其他藥物而言，降血清尿酸效果更佳、副作用更少、安全性更高，優(yōu)勢(shì)更加明顯，已經(jīng)成為當(dāng)前臨床治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的優(yōu)選及首選藥物[6]。

2 非布司他治療痛風(fēng)的臨床研究

2.1 研究進(jìn)展

為了證實(shí)非布司他用于痛風(fēng)治療能取得較為顯著的成效，本文將對(duì)已經(jīng)取得一些研究成果且有影響力的相關(guān)臨床研究進(jìn)行簡(jiǎn)單的梳理和分析。

非布司他Ⅱ期臨床研究：歐美國(guó)家的研究學(xué)者M(jìn).A.Becker等人選取了153例尿酸值為8.0 mg/dL的痛風(fēng)患者作為研究對(duì)象，組織了一項(xiàng)時(shí)間最早的非布司他Ⅱ期臨床研究[7]。通過(guò)將153例患者隨機(jī)均分為兩組，一組使用非布司他（40 mg、80 mg和120 mg）進(jìn)行治療，另外一組使用常規(guī)安慰劑治療。該次研究的結(jié)果顯示出非布司他使用組的患者與安慰劑使用組的患者在降血尿酸程度上的差異顯著（P＜0.05）。因此，這項(xiàng)研究首次表明了非布司他確實(shí)能夠有效地降低血尿酸水平，堅(jiān)持長(zhǎng)期治療也能很好地控制血尿酸、痛風(fēng)不再發(fā)作。

非布司他開(kāi)放性期研究：隨后R·Schumacher等人在非布司他Ⅱ期臨床研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了又一次的隨機(jī)開(kāi)放試驗(yàn)，并持續(xù)進(jìn)行了五年的研究[8]。將116例痛風(fēng)患者作為研究對(duì)象，觀察患者在使用非布司他的治療期間尿酸降低程度以及將尿酸水平維持在6.0 mg/dL以下的情況。研究結(jié)果顯示，當(dāng)非布司他的用藥劑量達(dá)到80 mg/d或120 mg/d時(shí)，90 %以上的患者都能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的尿酸水平降到正常水平并有效地維持在尿酸飽和度以下，并且治療后痛風(fēng)發(fā)作率接近為零，大多數(shù)的患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)也得到了溶解。在116例患者接受治療的初期，其中有26例受試患者有不同程度的痛風(fēng)石，經(jīng)長(zhǎng)期有效的治療之后，發(fā)現(xiàn)其中20例（77 %）受試者痛風(fēng)石消失，其余6例患者癥狀均有改善。不可忽視的是，在非布司他治療過(guò)程中難以避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生，但從整體上看患者所并發(fā)的不良反應(yīng)程度均為輕至中度，比較常見(jiàn)的是患者出現(xiàn)腹瀉、頭痛和肝功能異常，整個(gè)治療期間也未發(fā)現(xiàn)有患者嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)。

（3）非布司他Ⅲ期臨床研究：M.A.Becker等人接著又組織了一系列關(guān)于非布司他治療痛風(fēng)的Ⅲ期臨床研究[9]。其中，F(xiàn)ACT研究總共選取了760例患者作為觀察對(duì)象，其中156患者有痛風(fēng)結(jié)節(jié)，且血尿酸水平≥480 μmol/L。將760例患者隨機(jī)分為3組，分別使用別嘌呤醇300 mg、非布司他80 mg非布司他120 mg進(jìn)行治療，并對(duì)受試患者隨訪52周。為了更好評(píng)定三組患者的治療效果，預(yù)先設(shè)立了一個(gè)要求最終達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)作為參考，即在最后3個(gè)月隨訪中，期望患者的血尿酸鹽低于357 μmol/L。而各組最終達(dá)到預(yù)先標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果分別為：嘌呤醇300 mg治療組為21 %；非布司他80 mg治療組為53 %；非布司他120 mg治療組為62 %。因此，該結(jié)果充分地證明了相對(duì)于別嘌呤醇來(lái)講，非布司他具有更有效降低血尿酸的作用。APEX研究與FACT研究方法類似，將尿酸值≥8.0 mg/dL1067例痛風(fēng)患者隨機(jī)分為5組：分別使用安慰劑治療組、別嘌呤醇100～300 mg治療組、非布司他80 mg治療組、非布司他120 mg治療組、非布司他240 mg治療組。結(jié)果，非布司他80 mg組、120 mg組和240 mg組到達(dá)預(yù)先標(biāo)準(zhǔn)的比例都顯著高于別嘌呤醇100～300 mg組的達(dá)標(biāo)率。因此，該研究結(jié)果也說(shuō)明非布司他降低血尿酸的效果要優(yōu)于別嘌呤醇和其他安慰劑。而CONFIRMS研究，是在前面FACT、APEX研究的基礎(chǔ)上，對(duì)非布司他與別嘌呤醇的療效及安全性差做出了進(jìn)一步對(duì)比研究，尤其想要證明對(duì)于輕、中度腎損害患者，兩種藥物是否具有同樣安全有效的療效。研究結(jié)果將降尿酸功效對(duì)比顯示為：非布司他80 mg高于非布司他40 mg，非布司他40 mg又高于別嘌呤醇（300/200 mg）；并且對(duì)于輕、中度腎功能不全不能使用別嘌呤醇的患者，非布司他同樣適用。

（4）非布司他用藥劑量對(duì)比研究：日本學(xué)者主要針對(duì)不同劑量非布司他對(duì)患者的治療效果，進(jìn)行對(duì)比研究。該研究與非布司他Ⅱ期臨床研究類似。也是通過(guò)將128名痛風(fēng)或高尿酸血癥的日本受試者進(jìn)行分組，在進(jìn)行為期2周的非布司他之后，第3周開(kāi)始對(duì)所有患者進(jìn)行安慰劑與非布司他的對(duì)照治療。同時(shí)，非布司他治療組患者又分別接受10 mg qd、20 mg qd、40 mg qd三種不同劑量的非布司他治療，繼續(xù)治療4周。等到6周的治療結(jié)束之后，結(jié)果顯示使用安慰劑治療組和使用不同劑量的非布司他治療組各劑量組，所有受試患者的尿酸水平平均下降率分別為0.1 %、20.1 %、31.5 %、41.9 %。

以上不同階段的實(shí)驗(yàn)及研究都表明，與別嘌呤醇以及其他同類型的安慰劑治療相比較，痛風(fēng)或高尿酸血癥的患者使用非布司他治療之后，其血清尿酸水平快速降低到6.0 mg/dL以下的效果顯著，且安全性高，不良反應(yīng)少、程度較輕。同時(shí)，以上研究結(jié)果也都表明，對(duì)于需要長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)治療的痛風(fēng)患者來(lái)說(shuō)，非布司他比別嘌呤醇及其他安慰劑更加適用。

2.2 共同研究結(jié)論

縱觀一系列的研究以及眾多關(guān)于非布司他藥物的應(yīng)用研究的相關(guān)成果，能夠從中得到大致相同的研究結(jié)論和成果，本部分將對(duì)其進(jìn)行整理。

首先，非布司他是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于我國(guó)痛風(fēng)的臨床藥物治療中不到十年時(shí)間，但被證實(shí)在痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療中取得了良好的成效，因而得到了醫(yī)者和患者的廣泛認(rèn)可。經(jīng)相關(guān)研究證明，該藥物與在這之前已經(jīng)被普遍應(yīng)用的處于居高不下地位的別嘌呤醇（allopurino1）相比較而言，非布司他可明顯降低血尿酸水平它更能有效降低并維持血清尿酸濃度不超過(guò)其飽和度，從而誘導(dǎo)尿酸鹽結(jié)晶逐漸溶解，進(jìn)此控制疾病的發(fā)作和快速進(jìn)展。更為重要的是，盡管別嘌呤醇同樣能起到抑制黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的作用，減少尿酸形成，并降低血尿酸濃度，但該藥物僅適用于尿酸生成過(guò)多的患者，即適合痛風(fēng)發(fā)作間期和慢性期患者使用，而腎功能損傷者是禁止使用的。

非布司他能發(fā)生作用在于它能夠同時(shí)抑制還原型和氧化型兩種黃嘌呤氧化酶的快速增長(zhǎng)和復(fù)發(fā)，而且進(jìn)而人體后會(huì)形成一種藥物-酶復(fù)合物，該復(fù)合物能將黃嘌呤氧化酶的數(shù)量保持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的范圍內(nèi)，于是便于非布司他發(fā)揮更強(qiáng)的降尿酸作用。此外，由于非布司他本身對(duì)黃嘌呤氧化酶存在高度的敏感性與選擇性，因此它不會(huì)影響到嘌呤和嘧啶正常代謝的功能[10]。同時(shí)，非布司他代謝后可通過(guò)腎臟、糞便、膽汁、腸道多途徑排泄，優(yōu)于別嘌呤醇的單途徑排泄，因此它的適用人群范圍更廣，對(duì)那些腎臟受到輕度或中度損傷的同時(shí)對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏的痛風(fēng)患者?？偟恼f(shuō)來(lái)，非布司他屬于一種更安全有效且適用范圍更廣的新型降尿酸藥。依據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，其結(jié)果指出臨床上那些使用別嘌呤醇治療卻沒(méi)能夠取得確切和明顯效果的高尿酸以及痛風(fēng)患者，以及腎功能受損而不能使用勒別嘌呤醇的高尿酸血癥患者恰恰成為了非布司他最理想的目標(biāo)患者人群，從而有力地證明了非布司他是一種能夠適用于輕至中度腎功能受損的高尿酸血癥患者的臨床治療藥物[11]。

由此可知，非布司他最大的作用就主要在于以下兩點(diǎn)：一是有效抑制尿酸生成，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶并阻斷次黃嘌呤實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，從而有效降低血尿酸濃度，還能夠減少尿酸鹽在關(guān)節(jié)及其周圍組織的沉積，進(jìn)而可有效治療痛風(fēng)[12]。二是促進(jìn)尿酸排泄的藥物：治療痛風(fēng)的關(guān)鍵除了抑制尿酸生成，還需要疏通促進(jìn)尿酸排泄的通道。非布司他屬于能夠促進(jìn)尿酸排泄的藥物，不但保證了代謝多途徑的實(shí)現(xiàn)，也可以抑制腎小管中尿酸的重吸收以增加尿酸排出，因此便可有效降低血中尿酸水平，從而大大提高患者的治療效果。

其次，相關(guān)研究也表明患者口服非布司他能夠?qū)⑵渌幮晕胀耆?，其藥性的達(dá)峰時(shí)間約為1 h，其中生物利用度達(dá)到85 %左右，4 h后將進(jìn)入將半衰期，持續(xù)14 h左右[13]。非布司他主要在肝臟中通過(guò)葡萄糖苷酸形式和氧化形式完成代謝，代謝產(chǎn)物將通過(guò)不同途徑排出，50 %隨糞便排泄，5 %的藥物以原形經(jīng)尿液排泄，剩下的會(huì)通過(guò)腎臟以及膽汁排出。輕度或中度腎衰竭患者的服藥劑量無(wú)須進(jìn)行調(diào)整。注意孕婦和哺乳期婦女需要慎用此藥。

最后，使用非布司他也有需注意的地方。一是痛風(fēng)患者在服用非布司他藥物的初始階段，會(huì)伴隨部分痛風(fēng)癥狀的發(fā)作，如關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)疼痛、水腫、紅腫和炎癥等情況。這時(shí)可叮囑患者無(wú)須緊張害怕，往往是由于體內(nèi)尿酸水平開(kāi)始改變使得沉積于各關(guān)節(jié)組織部位的尿酸鹽被動(dòng)員出來(lái)，非布司他開(kāi)始發(fā)生作用[14]?；颊卟恍枰谶@個(gè)時(shí)候停止用藥，只需要仔細(xì)對(duì)患者的個(gè)體情況進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，再給予相應(yīng)的緩解或治療。有研究指出，在非布司他的用藥初期，可以聯(lián)用適量的非甾體抗炎藥或秋水仙堿來(lái)預(yù)防一些痛風(fēng)癥狀的發(fā)生（秋水仙堿是一種治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作并預(yù)防復(fù)發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的特效藥物，通過(guò)抑制細(xì)胞吞噬尿酸鈉晶體、NALP3炎性體活化，抑制IL-1B生成及釋放，抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白介素-6等，從而控制關(guān)節(jié)局部的腫痛及炎癥反應(yīng)）[15]。二是在患者用藥期間，如果患者出現(xiàn)身體疲乏、食欲差、黃疸等癥狀的肝功能異常以及腹瀉頭疼情況，要及時(shí)給予準(zhǔn)確診斷，確定該部分患者的肝功能受到了異常損壞時(shí)，就需要立馬停止用藥。并對(duì)引起這些狀況出現(xiàn)的原因進(jìn)行分析，盡量確定可能的原因，如果無(wú)法確定，就不能再將非布司他繼續(xù)用于這部分患者。三是對(duì)于具有潛在的甚至嚴(yán)重的心血管病史或者危險(xiǎn)因子的患者來(lái)講，非布司他的使用可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心血管疾病這一嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 結(jié)論

痛風(fēng)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，同時(shí)還引起了各種不良并發(fā)癥的出現(xiàn)，而高尿酸血癥為導(dǎo)致痛風(fēng)的基礎(chǔ)原因。經(jīng)過(guò)研究證明，非布司他作為目前的新型抗尿酸藥物，的確具有顯著的治療成效。與此同時(shí)，關(guān)于將非布司他這一藥物在痛風(fēng)治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展也十分迅速，并且關(guān)于該藥物的有關(guān)研究還在繼續(xù)深入中。本文通過(guò)分析這些研究的結(jié)果，對(duì)非布司他這一抑制性尿酸生成藥物的藥效機(jī)制、特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)、注意事項(xiàng)以及醫(yī)用成效都進(jìn)行了充分的說(shuō)明，從而肯定了其臨床價(jià)值。