孟貴琴 王小青 徐雅靜

[摘要] 目的 分析妊娠合并糖尿?。ㄌ悄虿『喜⑷焉锛叭焉锲谔悄虿。┗颊邞?yīng)用門冬胰島素聯(lián)合不同方案（地特胰島素、精蛋白生物合成人胰島素）治療的臨床療效。方法 方便選擇該院2016年10月—2018年10月收治的420例妊娠合并糖尿病患者為研究對(duì)象，簽署知情同意書。按照隨機(jī)雙盲法分為兩組，每組210例。兩組均接受門冬胰島素治療，根據(jù)聯(lián)合方案不同分為對(duì)照組與觀察組，對(duì)照組聯(lián)合精蛋白生物合成人胰島素（NPH）治療，觀察組聯(lián)合地特胰島素治療。檢測(cè)治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖，評(píng)價(jià)妊娠結(jié)局（主要從剖宮產(chǎn)率、妊娠高血壓、新生兒情況評(píng)價(jià)），記錄兩組胰島素用量、注射次數(shù)、空腹血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，并予以統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 兩組治療前空腹血糖、餐后2 h血糖對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組餐后2 h血糖顯著低于對(duì)照組[（6.39±1.23） mmol/L ?vs （7.94±1.04）mmol/L（t=13.945，P<0.05）];兩組剖宮產(chǎn)率、妊娠高血壓率、巨大兒率、新生兒高膽紅素血癥率、新生兒低血糖率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組胰島素用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組注射次數(shù)、空腹血糖與餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間均顯著低于對(duì)照組[（3.22±0.41）次/d vs（4.34±0.37）次/d（t=29.389，P<0.05）;（4.01±1.96）d vs （6.47±2.36）d（t=11.620，P<0.05）;（4.65±2.31）d vs （7.55±2.83）d（t=11.504，P<0.05）]。結(jié)論 門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素方案與門冬胰島素聯(lián)合NPH方案治療妊娠合并糖尿病患者比較，在產(chǎn)婦與新生兒結(jié)局以及降低空腹血糖指標(biāo)上，胰島素用量上差異不明顯，但是前者可以更好地改善餐后2 h血糖指標(biāo)，減少胰島素每天注射次數(shù)，促進(jìn)血糖指標(biāo)更快達(dá)標(biāo)，值得在臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 妊娠合并糖尿病;門冬胰島素;地特胰島素;精蛋白生物合成人胰島素;血糖指標(biāo);胰島素用量

[中圖分類號(hào)] R714 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2019）11（a）-0101-04

Effect of Detemir in Combination with Insulin Aspart and Insulin Protein Biosynthesis Human Insulin Combined with Insulin Aspart in Treatment of Pregnancy Complicated with Diabetes

MENG Gui-qin， WANG Xiao-qing， XU Ya-jing

Department of Obstetrics， Datong Third Hospital， Datong， Shanxi Province， 037000 China

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy of insulin aspart in combination with different regimens （tete insulin， protamine biosynthesis human insulin） in patients with diabetes mellitus （diabetes with pregnancy and gestational diabetes）. Methods Convenient selec a total of 420 pregnant patients with diabetes mellitus admitted to the hospital from October 2016 to October 2018 were enrolled in the study. Informed consent was obtained. According to the random double-blind method， the patients were divided into two groups， 210 cases in each group. Both groups received insulin asparts treatment. They were divided into control group and observation group according to the joint protocol. The control group was treated with protamine biosynthesis human insulin （NPH）. The observation group was treated with insulin detemir. Fasting blood glucose before and after treatment， blood glucose 2 h after meal， evaluation of pregnancy outcome （mainly from cesarean section rate， pregnancy-induced hypertension， evaluation of neonatal condition）， recording the insulin dosage， number of injections， fasting blood glucose compliance time， 2 h postprandial blood glucose time to meet the standard and statistical analysis. Results There was no significant difference in fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose between the two groups（P>0.05）. After treatment， the blood glucose at 2 h after the observation was significantly lower than that of the control group[（6.39±1.23）mmol/L vs （7.94±1.04）mmol/L（t=13.945， P<0.05）]; there was no significant difference between the two groups in cesarean section rate， pregnancy-induced hypertension rate， macro-child rate， neonatal hyperbilirubinemia rate， and neonatal hypoglycemia rate（P>0.05）. There was no significant difference in insulin dosage between the two groups （P>0.05）， but the number of injections， fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose compliance time in the observation group were significantly lower than those in the control group [（3.22±0.41） times/d vs （4.34±0.37 ） times/d（t=29.389， P<0.05）;（4.01±1.96） d vs （6.47±2.36） d（t=11.620， P<0.05） ;（4.65±2.31）d vs （7.55±2.83） d（t=11.504， P<0.05）]. Conclusion Insulin aspartate combined with insulin detemir and insulin aspartate combined with NPH regimen in the treatment of pregnancy with diabetes， the maternal and neonatal outcomes， as well as the reduction of fasting blood glucose， insulin dosage is not obvious， but the former can be better improved 2h postprandial blood glucose index， reduce the number of daily injections of insulin， promote blood glucose indicators to reach the standard faster， worthy of clinical application.

[Key words] Pregnancy with diabetes; Insulin aspart; Detemir; Protamine biosynthesis human insulin; Blood glucose index; Insulin dosage

妊娠合并糖尿病屬于妊娠期比較常見的并發(fā)癥之一，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究顯示妊娠期合并糖尿病導(dǎo)致血糖升高，進(jìn)而誘發(fā)不良妊娠結(jié)局，為此針對(duì)妊娠合并糖尿病應(yīng)積極控制其血糖水平，才能更好地改善妊娠結(jié)局[1]。從過(guò)去臨床治療經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)指南來(lái)看，對(duì)于飲食、運(yùn)動(dòng)治療后血糖依舊無(wú)法達(dá)標(biāo)的妊娠合并糖尿病，需進(jìn)一步予以胰島素治療，但不建議孕期應(yīng)用長(zhǎng)效胰島素[2]。中效胰島素如精蛋白生物和成人胰島素（NPH）被證實(shí)有不錯(cuò)的控糖效果，不過(guò)容易出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)[3]。隨著臨床研究不斷深入，2012—2013年FDA等批準(zhǔn)了長(zhǎng)效胰島素地特胰島素在妊娠期糖尿病中的應(yīng)用。隨著國(guó)內(nèi)對(duì)這類方案的重視程度增加，一些地區(qū)或醫(yī)院已經(jīng)著手應(yīng)用地特胰島素治療妊娠合并糖尿病[4]，該院就2016年10月—2018年10月收治的420例妊娠合并糖尿病患者實(shí)施分組研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

方便選擇該院收治的420例妊娠合并糖尿病患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)雙盲法分為兩組，每組210例。納入標(biāo)準(zhǔn)：納入對(duì)象有完整臨床資料;確診滿足2010年國(guó)際妊娠合并糖尿病研究協(xié)會(huì)制定的有關(guān)于妊娠合并糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];簽署知情同意書;妊娠結(jié)局證實(shí)為單胎;定期產(chǎn)檢，住院分娩期間飲食與運(yùn)動(dòng)治療無(wú)效，接受胰島素方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差;精神異常;合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥;自身免疫性疾病;其他內(nèi)分泌疾病;產(chǎn)科其他合并癥。該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)該研究。對(duì)照組：年齡22～38歲，均值（30.5±2.3）歲;孕周28～40周，均值（35.7±2.3）周;糖尿病病程1個(gè)月～5年，均值（2.3±1.0）年;體質(zhì)量50～74 kg，均值（62.3±2.6）kg;產(chǎn)次1～3次，均值（1.8±0.3）次。觀察組：年齡21～39歲，均值（30.7±2.5）歲;孕周28～40周，均值（35.3±2.8）周;糖尿病病程2個(gè)月～5年，均值（2.5±1.1）年;體質(zhì)量51～76 kg，均值（62.6±2.9）kg;產(chǎn)次1～3次，均值（1.6±0.4）次。前述年齡、孕周、糖尿病病程、體質(zhì)量、產(chǎn)次上組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 ?方法

兩組均接受門冬胰島素治療，對(duì)照組聯(lián)合精蛋白生物合成人胰島素（NPH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070044）治療，觀察組聯(lián)合地特胰島素（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140107）治療。門冬胰島素于三餐前即刻皮注，劑量為0.3～0.8 U/（kg·d）;NPH于睡前注射，初始劑量為0.1～0.2 U/（kg·d）;地特胰島素于睡前注射，初始劑量為0.1～0.2 U/（kg·d）。兩組之后治療均根據(jù)三餐后 2 h血糖指標(biāo)調(diào)整門冬胰島素劑量，而NPH與地特胰島素則根據(jù)空腹血糖、餐后2 h血糖調(diào)整，間隔2～3 d調(diào)整1次，劑量2～4 U/次，直到血糖指標(biāo)達(dá)標(biāo)為止。

1.3 ?觀察指標(biāo)

檢測(cè)治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖，評(píng)價(jià)妊娠結(jié)局（主要從剖宮產(chǎn)率、妊娠高血壓、新生兒情況評(píng)價(jià)），記錄兩組胰島素用量、注射次數(shù)、空腹血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，并予以統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 ?評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

空腹血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為3.9～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為不超過(guò)7.1 mmol/L[6]。

1.5 ?統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?比較兩組治療前后血糖變化情況

兩組治療前空腹血糖、餐后2 h血糖對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組均有明顯下降（P<0.05），但觀察組餐后2 h血糖顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 ?比較兩組母嬰結(jié)局情況

兩組剖宮產(chǎn)率、妊娠高血壓率、巨大兒率、新生兒高膽紅素血癥率、新生兒低血糖率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 ?比較兩組胰島素用量、注射次數(shù)、空腹血糖與餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間

兩組胰島素用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組注射次數(shù)、空腹血糖與餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

3 ?討論

妊娠合并糖尿病成為影響妊娠結(jié)局比較主要的因素，應(yīng)盡早診斷與治療，才能更好地改善妊娠結(jié)局。二甲雙胍與格列苯脲屬于糖尿病常用口服藥物，但在妊娠期的應(yīng)用至今存在較大爭(zhēng)議[7]。中國(guó)CFDA至今未批準(zhǔn)采取任何口服藥物治療妊娠合并糖尿病，胰島素注射則是CFDA唯一批準(zhǔn)的妊娠期糖尿病治療策略[8]。和非孕期糖尿病患者一樣，注射胰島素治療妊娠期糖尿病可模擬正常生理下的胰島素基礎(chǔ)分泌、進(jìn)餐增高分泌，使得降糖效果更平穩(wěn)，安全性更高。但過(guò)去不建議采取長(zhǎng)效胰島素處理，多推薦予以中效胰島素如NPH，且過(guò)去采取基礎(chǔ)胰島素、餐前短效或速效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不過(guò)NPH有著起效慢的特點(diǎn)，睡前注射量難以覆蓋全天，存在明顯作用峰值，低血糖發(fā)生率較高，甚至一些患者需早晚兩次注射才能達(dá)到理想的控糖效果，但這種情況下患者因注射次數(shù)較多，依從性不高[9]。地特胰島素屬于中性且可溶的長(zhǎng)效人胰島素類似物，作用持久，可達(dá)到24 h，相比NPH更接近生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，每天應(yīng)用一次，多數(shù)患者均可達(dá)到理想的控糖效果，成為研究熱點(diǎn)。

在該次研究中就收治的420例妊娠合并糖尿病患者分為觀察組與對(duì)照組，均接受門冬胰島素治療，對(duì)照組聯(lián)合NPH治療，觀察組聯(lián)合地特胰島素治療，結(jié)果顯示兩組治療前空腹血糖、餐后2 h血糖對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組餐后2 h血糖顯著低于對(duì)照組[（6.39±1.23）mmol/L vs （7.94±1.04）mmol/L（t=13.945，P<0.05）]，可見聯(lián)合地特胰島素治療相比NPH方案可更好地改善患者的餐后2 h血糖;兩組剖宮產(chǎn)率、妊娠高血壓率、巨大兒率、新生兒高膽紅素血癥率、新生兒低血糖率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可見兩種聯(lián)合方案對(duì)母嬰結(jié)局相當(dāng);兩組胰島素用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但觀察組注射次數(shù)、空腹血糖與餐后2 h血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間均顯著低于對(duì)照組[（3.22±0.41）次/d vs（4.34±0.37）次/d（t=29.389，P<0.05）;（4.01±1.96）d vs （6.47±2.36）d（t=11.620，P<0.05）;（4.65±2.31）d vs （7.55±2.83）d（t=11.504，P<0.05）]，可見聯(lián)合地特胰島素方案要比聯(lián)合NPH方案每天注射藥物次數(shù)更少，且血糖指標(biāo)達(dá)標(biāo)時(shí)間更短。該研究結(jié)果與同類研究相似，計(jì)靜等[10]學(xué)者對(duì)110例妊娠合并糖尿病患者以1∶1比例分為地特胰島素組（Det組，聯(lián)合方案）與精蛋白生物合成人胰島素組（NPH組），治療1周后，Det組餐后2 h血糖顯著低于NPH組[（6.9±0.9）mmol/L vs（7.6±1.1）mmol/L（P=0.001）]，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間均低于NPH組[空腹血糖為（4.8±2.9）d vs（7.1±3.2）d，餐后2 h血糖為（5.7±3.6）d vs （8.7±3.0）d（P=0.000）]。地特胰島素起效較慢，24 h內(nèi)作用峰值相比NPH方案更低，且個(gè)體差異更小，不易出現(xiàn)低血糖等并發(fā)癥，安全性更高。低血糖作為妊娠期糖尿病治療期間常見并發(fā)癥，特別在強(qiáng)化胰島素治療期間更易出現(xiàn)，夜間發(fā)生率較高。地特胰島素方案可以避免這類情況發(fā)生，安全性得到保障，成為該次研究比較突出的一環(huán)。

綜上所述，門冬胰島素聯(lián)合地特胰島素方案與門冬胰島素聯(lián)合NPH方案治療妊娠合并糖尿病患者比較，在產(chǎn)婦與新生兒結(jié)局以及降低空腹血糖指標(biāo)上，胰島素用量上差異不明顯，但是前者可以更好地改善餐后2 h血糖指標(biāo)，減少胰島素每天注射次數(shù)，促進(jìn)血糖指標(biāo)更快達(dá)標(biāo)，值得在臨床應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-08-06）