董雅楠

(天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院，天津 301900)

譫妄又稱為急性腦綜合征，主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為無(wú)章、精神錯(cuò)亂、感覺(jué)異常等。隨著近年來(lái)抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)性譫妄的報(bào)道也逐漸增多，對(duì)患者的健康造成了嚴(yán)重的影響?？咕幬锵嚓P(guān)性譫妄相對(duì)少見(jiàn)，且往往不可預(yù)知，作為抗菌藥物相關(guān)性腦病的一部分，缺乏相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，且發(fā)病機(jī)制尚不明確，容易被臨床忽視。本文通過(guò)檢索現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗菌藥物相關(guān)性譫妄的文獻(xiàn)，對(duì)抗菌藥物引起譫妄的可能因素進(jìn)行綜述，為臨床安全應(yīng)用抗菌藥物提供參考。

1 氟喹諾酮類(lèi)

氟喹諾酮類(lèi)因其廣泛的活性而經(jīng)常用于感染性疾病的治療。環(huán)丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星是最常用的喹諾酮類(lèi)藥物，1%～2%的患者使用這類(lèi)藥物可能發(fā)生譫妄[1]，通常被報(bào)道為興奮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。

研究表明，喹諾酮類(lèi)藥物與神經(jīng)遞質(zhì)之間的相互作用是導(dǎo)致其出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的主要原因[2]。這種相互作用可能與喹諾酮類(lèi)藥物在受體結(jié)合位點(diǎn)取代GABA的能力相關(guān)，并受其7位側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)影響。除了此之外，氟喹諾酮類(lèi)藥物還影響N-甲基-D-天冬氨酸受體的體外激活，但尚缺乏體內(nèi)數(shù)據(jù)。盡管一些氟喹諾酮類(lèi)藥物的親脂性并不強(qiáng)，但其仍可以穿透血腦屏障。此外，藥物間相互作用也可能引發(fā)神經(jīng)毒性[3]。研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類(lèi)與含有黃嘌呤衍生物(如咖啡因和茶堿)的藥物聯(lián)用會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度刺激的可能性，因?yàn)榇蠖鄶?shù)氟喹諾酮類(lèi)藥物能夠抑制黃嘌呤代謝，所以與這些藥物聯(lián)用時(shí)可使血藥濃度升高，增加了ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但環(huán)丙沙星是個(gè)例外[4]。聯(lián)環(huán)丙沙星是CYP450 1A2酶的中度抑制劑，影響相對(duì)較小。非甾體抗炎藥可減少血液流向腎臟并提高氟喹諾酮類(lèi)藥物的血藥濃度，增加了發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)丙沙星在喹諾酮環(huán)的第7位有一個(gè)未取代的哌嗪環(huán)，這使得同時(shí)使用非甾體抗炎藥的患者有更高的發(fā)生神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。左氧氟沙星和莫西沙星同環(huán)丙沙星相比在7位有不同的側(cè)鏈，因此其與非甾體抗炎藥相互作用的影響最低[5]。

氟喹諾酮引起譫妄的原因可能是多方面的，如患者的年齡、給藥途徑、藥物聯(lián)用、既往患病史等[6]，越來(lái)越多的病例報(bào)告和評(píng)論文章闡述氟喹諾酮類(lèi)藥物相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)毒性。由Tomé和Filipe[7]研究了145份接受氟喹諾酮類(lèi)藥物治療的患者發(fā)生神經(jīng)或精神障礙的病例。該綜述報(bào)告了ADR發(fā)生率在性別和年齡方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中神經(jīng)毒性ADR共111份，包括躁狂38例(環(huán)丙沙星、氧氟沙星和諾氟沙星)、失眠10例(環(huán)丙沙星和氧氟沙星)、急性精神病8例(環(huán)丙沙星)和譫妄8例(環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星)。111份ADR中25例與氟喹諾酮類(lèi)和其他藥物之間相互作用有關(guān)。大多數(shù)神經(jīng)毒性發(fā)生在治療開(kāi)始后1周內(nèi)，停藥可使癥狀緩解[8]，但是平均恢復(fù)時(shí)間并沒(méi)有被闡明。

1985—2002年法國(guó)藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)告的病例回顧分析了使用氟喹諾酮類(lèi)藥物的產(chǎn)生神經(jīng)毒性的頻率[9]。共分析病例590例，其中301(51%)例出現(xiàn)譫妄，患者平均年齡為66歲，但未報(bào)告并用藥、基礎(chǔ)疾病、ADR發(fā)生及解決時(shí)間的情況，以及患者年齡與譫妄的發(fā)生率之間的關(guān)系。

2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不耐受、肝毒性和心臟毒性(Q-T間期延長(zhǎng))等[10]，引發(fā)譫妄的不良反應(yīng)較少見(jiàn)，可能與其不易穿透血腦屏障相關(guān)[11]。Bandettini 等[12]回顧了1994—2009年的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)38例與克拉霉素相關(guān)的神經(jīng)毒性反應(yīng)，其中12例(31.5%)譫妄，11例(29%)急性精神病，10例(26%)狂躁，3例(8%)幻覺(jué)和2例 (5%)為重度抑郁癥患者。患者在使用克拉霉素起始治療后平均5 d內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀，停藥后出現(xiàn)緩解(4例患者需要6 d以上恢復(fù))。22名患者(58%)在初始癥狀出現(xiàn)時(shí)需要使用抗精神病藥物或抗焦慮藥物。作者報(bào)告了潛在的導(dǎo)致神經(jīng)毒性的因素，包括給藥劑量和藥物間相互作用。與細(xì)胞色素P450氧化酶親和性藥物在使用過(guò)程中受大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物 (紅霉素>克拉霉素>阿奇霉素)的影響，因其為細(xì)胞色素P450系統(tǒng)抑制劑。與抗驚厥藥、選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑和高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的相互作用也被報(bào)道為大環(huán)內(nèi)酯誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。作者認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯抑制細(xì)胞色素P450可能有助于提高這些藥物的血清濃度，從而增加神經(jīng)毒性事件的風(fēng)險(xiǎn)。

阿奇霉素也可能與患者發(fā)生譫妄有關(guān)[13]。一項(xiàng)研究顯示[14]，2例老年患者 (包括1名78歲男性和1名88歲女性)在使用阿奇霉素開(kāi)始治療后分別在60 h和84 h內(nèi)出現(xiàn)譫妄，癥狀在停用阿奇霉素后48～72 h內(nèi)消失。這些病人之前沒(méi)有精神疾病史，基礎(chǔ)疾病包括慢性粒細(xì)胞白血病、椎管狹窄、動(dòng)脈硬化性心臟病、外周血管疾病和糖尿病，并用藥物沒(méi)有闡述。作者注意到與使用阿奇霉素相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在停止治療后有較長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)，這可能阿奇霉素的PK特性有關(guān)。因?yàn)榕c其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物相比[15]，阿奇霉素的半衰期較長(zhǎng)，從而導(dǎo)致癥狀延遲緩解。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)產(chǎn)生譫妄的機(jī)制尚不清楚。目前的研究表明[16，17]，可能與藥物間相互作用(通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4進(jìn)行代謝)、克拉霉素脂溶性活性代謝物(14-羥克拉霉素)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不利影響、皮質(zhì)醇和前列腺素代謝的改變、以及與谷氨酰胺能和GABA通路的相互作用有關(guān)。

3 β-內(nèi)酰胺類(lèi)

3.1青霉素類(lèi) 在青霉素制劑中，哌拉西林他唑巴坦發(fā)生神經(jīng)毒性事件的報(bào)道最多。有報(bào)告顯示[18]，哌拉西林他唑巴坦在重度腎功能不全(肌酐清除率<15 ml/min)患者中存在譫妄相關(guān)性，一般在用藥后7 d內(nèi)出現(xiàn)譫妄癥狀，大多數(shù)患者最初被診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或急性腦血管疾病，而未聯(lián)系到哌拉西林他唑巴坦的不良反應(yīng)，另外，高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥和炎癥反應(yīng)等也可能會(huì)增加哌拉西林他唑巴坦發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

氨芐青霉素引起的神經(jīng)毒性主要見(jiàn)于出生體重極低的新生兒[19]。發(fā)生原因包括腦脊液濃度升高和血腦屏障通透性增加(可能是由于腦膜炎癥、腦血管系統(tǒng)不成熟或潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病)等。但小兒和成人患者的神經(jīng)毒性事件報(bào)道相對(duì)較少。

研究表明[20]，患者使用阿莫西林后可能出現(xiàn)譫妄，發(fā)生時(shí)間從數(shù)小時(shí)到10 d不等，癥狀包括聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)和觸覺(jué)幻覺(jué)以及狂躁等，停藥后上述癥狀可逐漸緩解。

3.2頭孢菌素類(lèi) 許多研究表明，頭孢菌素類(lèi)可能引發(fā)神經(jīng)毒性[21]，包括精神狀態(tài)改變、肌陣攣、昏迷、癲癇發(fā)作、譫妄和癲癇持續(xù)狀態(tài)等，以頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢呋辛和頭孢唑啉的神經(jīng)毒性最為常見(jiàn)。到目前為止，新型頭孢菌素頭孢洛林中還沒(méi)有相關(guān)神經(jīng)毒性的報(bào)道。有研究顯示頭孢吡肟易發(fā)生精神混亂和譫妄[22]。頭孢他啶被報(bào)道在用藥后平均6.5 d后出現(xiàn)譫妄，患者平均年齡為65歲，癥狀的平均持續(xù)時(shí)間為4～6 d[23]。頭孢類(lèi)引起神譫妄可能與腎功能相關(guān)[24]，當(dāng)腎功能減退時(shí)，藥物容易在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致腦脊液中血藥濃度增高，在一定程度上抑制了GABA受體[25]，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)。

3.3碳青霉烯類(lèi) 類(lèi)似于其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腎功能障礙是碳青霉烯類(lèi)引起神經(jīng)毒性的主要因素。碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)各種組織(包括血腦屏障)的良好滲透作用也增加了神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)[26]。碳青霉烯類(lèi)藥物可引起譫妄，主要包括聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)幻覺(jué)以及妄想。Duquaine等[27]報(bào)道了2名接受厄他培南治療的老年男性患者發(fā)生譫妄的病例。2名患者在治療開(kāi)始后的一周內(nèi)都出現(xiàn)了精神狀態(tài)的改變，在停止使用厄他培南后，精神癥狀得以緩解。有一位腎功能不全病人在使用厄他培南期間沒(méi)有調(diào)整劑量而發(fā)生譫妄，停用厄他培南后開(kāi)始血液透析，譫妄持續(xù)了14 d才開(kāi)始緩解。報(bào)告中指出,腎功能障礙和高齡是神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素。不僅厄他培南可能引發(fā)譫妄，美羅培南也有引發(fā)精神錯(cuò)亂的報(bào)道[28]，患者因復(fù)雜尿路感染接受美羅培南治療后，出現(xiàn)情緒激動(dòng)和精神混亂等癥狀，停用該藥后上述癥狀很快消失了，但是再次使用美羅培南時(shí)，又出現(xiàn)了譫妄癥狀。雖然接受碳青霉烯類(lèi)藥物治療的患者發(fā)生譫妄的信息有限，但臨床應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的精神狀態(tài)，尤其是老年及腎功能不全的患者。

4 氨基糖苷類(lèi)

氨基糖苷的不良反應(yīng)主要為腎毒性和神經(jīng)毒性[29]。神經(jīng)毒性包括耳毒性、周?chē)窠?jīng)病變、腦病、譫妄和神經(jīng)肌肉阻滯等，慶大霉素神經(jīng)肌肉阻滯作用最強(qiáng)，其次是阿米卡星，再次是妥布霉素。雖然在臨床實(shí)踐中對(duì)這一不良事件的報(bào)道很少，但神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者(如重癥肌無(wú)力)服用氨基糖苷時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，注意避免病情加重。McCartney等[30]描述了1名66歲的女性因尿路感染接受妥布霉素治療后出現(xiàn)譫妄?；颊哂袔讉€(gè)誘發(fā)譫妄的危險(xiǎn)因素，包括高齡、感染和同時(shí)使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，這些特征可能加劇了譫妄的表現(xiàn)。Kane等[31]還發(fā)現(xiàn)，慶大霉素在治療7 d后會(huì)引起譫妄和神經(jīng)功能障礙(癲癇大發(fā)作，深部肌腱反射異常，肌肉僵硬，痙攣，肌張力改變)。發(fā)病6周后癥狀逐漸消退。但該報(bào)告沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明聯(lián)合用藥、腎功能和基礎(chǔ)疾病情況。目前，氨基糖苷相關(guān)性譫妄的直接數(shù)據(jù)并不充足。

5 其他

甲氧芐氨嘧啶與磺胺甲惡唑(TMP-SMX)聯(lián)合使用，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性菌均有殺菌作用細(xì)菌。Walker等[32]回顧了TMP-SMX在免疫抑制HIV陰性、腎移植肺囊蟲(chóng)肺炎患者中的應(yīng)用。在報(bào)告的20例患者中，有4例在服用TMP-SMX后出現(xiàn)急性精神癥狀。但難以確定使用TMP-SMX與精神毒性的相關(guān)性，作用機(jī)制尚不清楚，可能與谷胱甘肽缺乏有關(guān)。

上市后監(jiān)測(cè)顯示[33]，接受利奈唑胺治療的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性的趨勢(shì)越來(lái)越明顯，神經(jīng)毒性的表現(xiàn)包括周?chē)窠?jīng)病變、視神經(jīng)病變、5-羥色胺綜合征、腦病和譫妄。與利奈唑胺相關(guān)的譫妄癥狀發(fā)生機(jī)制尚不清楚，鑒于其具有抑制蛋白質(zhì)合成的能力[34]，可能與線粒體損傷有關(guān)，有助于譫妄的發(fā)生。另外，利奈唑胺穿透各種組織部位(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部系統(tǒng))的能力強(qiáng)，可能容易引發(fā)譫妄。一些研究提到與利奈唑胺使用有關(guān)的神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素[35]，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、飲酒史、糖尿病史、化療或抗病毒治療史等。對(duì)于有上述危險(xiǎn)因素的患者，建議謹(jǐn)慎使用利奈唑胺。

許多報(bào)道都提示甲硝唑與譫妄有關(guān)，甲硝唑可以引起感覺(jué)異常、周?chē)窠?jīng)病、癲癇、共濟(jì)失調(diào)步態(tài)、語(yǔ)言障礙等神經(jīng)毒性癥狀[36]。目前，甲硝唑引起譫妄癥狀的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但動(dòng)物研究理論認(rèn)為可能有幾種誘因，包括甲硝唑代謝產(chǎn)物抑制蛋白合成和調(diào)節(jié)小腦和前庭系統(tǒng)內(nèi)GABA受體的調(diào)節(jié)等。

許多研究表明，克林霉素在使用過(guò)程中出現(xiàn)了神經(jīng)肌肉阻滯作用，說(shuō)明其具有一定的神經(jīng)毒性。除單獨(dú)使用克林霉素產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯此外，一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)[37]，非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑，如維庫(kù)溴銨和泮庫(kù)溴銨與克林霉素聯(lián)用可延長(zhǎng)神經(jīng)肌肉阻滯效果。關(guān)于使用克林霉素延長(zhǎng)去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑(如琥珀酰膽堿)的效果，目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)。

硝基呋喃類(lèi)引發(fā)譫妄文獻(xiàn)中報(bào)道的證據(jù)較少，其神經(jīng)毒性癥狀包括周?chē)窠?jīng)病變、頭暈、眩暈、復(fù)視、小腦功能障礙和良性顱內(nèi)高壓[38]。雖然呋喃妥因相關(guān)神經(jīng)毒性的確切機(jī)制尚不清楚，但在文獻(xiàn)綜述中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)發(fā)生神經(jīng)毒性的患者都存在腎功能受損。

四環(huán)素的神經(jīng)毒性主要是前庭癥狀，這些癥狀包括視力模糊、頭暈、失神平衡、眩暈和耳鳴[39]。臨床試驗(yàn)表明[40]，米諾環(huán)素的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率較高，其原因可能是米諾環(huán)素的脂溶性高于四環(huán)素或強(qiáng)力霉素。

唑類(lèi)抗真菌相關(guān)的譫妄是罕見(jiàn)的。有報(bào)告顯示伏立康唑與神經(jīng)毒性事件有關(guān)[41]，主要表現(xiàn)為視覺(jué)干擾(改變或增強(qiáng)視覺(jué)、視覺(jué)模糊、色彩視覺(jué)變化和畏光)。這些通常是自限性的，并在停用伏立康唑后消退。其他神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括幻覺(jué)、腦病、失眠、周?chē)窠?jīng)病變、煩躁、注意力不集中和焦慮，停用該藥后上述癥狀均消失。

6 討論

各種研究表明，大多數(shù)抗菌藥物在使用過(guò)程中都可能發(fā)生譫妄，這對(duì)臨床診治造成一定影響。目前，發(fā)生譫妄的原因還沒(méi)有完全闡明，發(fā)生率可能會(huì)隨腎功能障礙或藥物相互作用而增加，尚需進(jìn)一步研究證明。評(píng)估一個(gè)有潛在神經(jīng)毒性的病人需要考慮的因素包括給藥劑量、聯(lián)合用藥和基礎(chǔ)疾病特征等。因此在臨床使用過(guò)程中不僅要注重抗感染效果，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)毒性反應(yīng)，必要時(shí)可以監(jiān)測(cè)抗菌藥物的血藥濃度，注意調(diào)整給藥劑量并控制滴速等，一旦出現(xiàn)譫妄相關(guān)癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥，并對(duì)癥處理。