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        透明質(zhì)酸對膝關節(jié)骨性關節(jié)炎相關細胞因子及生物標志物的影響*

        2019-01-10 10:26:32廖瑛張興周君曾亞華成果王甜甜鄧程遠黎洲
        中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志 2019年4期
        關鍵詞:滑液滑膜軟骨

        廖瑛,張興,周君,曾亞華,成果,王甜甜,鄧程遠,黎洲

        (南華大學附屬第一醫(yī)院 1.康復科,2.骨科,湖南 衡陽 421001)

        骨性關節(jié)炎(Osteoarthritis, OA)是一種由不同病因引起的綜合征最終聚集在同一致病途徑上,產(chǎn)生軟骨、軟骨下骨和滑膜的特征性變化[1],其已成為世界范圍內(nèi)日益嚴重的健康問題。OA好發(fā)于膝、髖及手等關節(jié),其中以膝關節(jié)受累最為常見。關節(jié)腔注射透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)在緩解膝關節(jié) OA 疼痛、改善關節(jié)功能方面應用廣泛。軟骨保護是HA治療膝關節(jié)OA的最常見機制,本文將闡述HA治療膝關節(jié)OA的相關細胞因子及生物標志物的研究進展,為膝關節(jié)OA的治療和預防提供新思路。

        1 HA治療膝關節(jié)OA的相關細胞因子變化

        1.1 白細胞介素

        白細胞介素(Interleukin, IL)是一種低分子多肽,作為一種重要的先天免疫調(diào)節(jié)劑,參與免疫、炎癥、造血、致癌及生育等多種生物學活動。在人體中軟骨細胞、滑膜及成骨細胞上都存在各類IL受體,與其他組織一樣存在免疫應答反應。隨著對IL研究和OA發(fā)病機制認識的不斷深入,筆者發(fā)現(xiàn)OA發(fā)病跟IL家族相關因子的表達關系密切,可作為OA的療效判斷及預后評價指標之一。

        1.1.1 白細胞介素 1(Interleukin-1,IL-1) IL-1 是與天然免疫和炎癥密切相關的大細胞因子家族。隨著國內(nèi)外OA的深入研究,IL-1發(fā)病機制和病理變化過程逐漸被人們所認識。近年來,已有證據(jù)表明白細胞介素1β(Interleukin-1β, IL-1β)在膝關節(jié)OA關節(jié)軟骨基質(zhì)退行性病變和軟骨破壞中起重要作用,是膝OA臨床療效的判斷標準之一[2]。張蕾等[3]研究結果顯示,經(jīng)過關節(jié)腔注射HA治療后,膝關節(jié)OA患者IL-1β含量降低且關節(jié)活動功能得到改善,進一步提示IL-1β水平變化可作為HA治療膝關節(jié)OA療效判斷的輔助指標之一。YANG等[4]探討HA對膝關節(jié)OA患者滑液IL-1β的影響并分析其臨床機制時,將40例膝關節(jié)OA患者隨機分為HA治療組和生理鹽水注射組,予以1次/周,共5周的關節(jié)腔等量注射治療;另外,還選取20例健康志愿者作為正常對照組,不做任何處理。分別收集3組治療前、治療后5周的膝關節(jié)滑液,檢測3組膝關節(jié)滑液中IL-1β含量,結果表明:膝關節(jié)OA患者關節(jié)滑液中IL-1β含量高于正常人,HA組可降低滑膜關節(jié)IL-1β含量,同時HA治療組治療后膝關節(jié)OA嚴重程度指數(shù)評分降低。研究提示IL-1β含量變化可能是HA治療膝關節(jié)OA的療效判斷及預后評價的重要指標之一[4]。

        1.1.2 白細胞介素 6(Interleukin-6, IL-6) IL-6 被認為可促進2型輔助性T細胞免疫反應,在多細胞生物體細胞間的通訊中起重要作用。其參與調(diào)節(jié)復雜的細胞過程,如增殖、分化,并在炎癥和免疫反應中起關鍵作用。GREGORY等[5]在對膝關節(jié)OA患者不同發(fā)展時期血清中IL-6水平的測定時發(fā)現(xiàn),IL-6與膝關節(jié)OA嚴重程度呈正相關,結果提示膝關節(jié)OA的發(fā)生或加重極有可能與IL-6水平變化有不可分割的關聯(lián)。臨床研究表明,關節(jié)腔注射HA可改善膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔內(nèi)環(huán)境,減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,減輕膝關節(jié)OA患者炎癥癥狀,延緩病程進行性加重,其機制可能與IL-6含量降低有著密切關系[6]。韋卓等[7]探討對關節(jié)腔注射HA治療兔膝關節(jié)OA軟骨退行性病變模型時,發(fā)現(xiàn)HA可能通過抑制炎癥因子NO-iNOS而發(fā)揮抵抗炎癥反應,保護關節(jié)軟骨作用,其作用機制與抑制IL-6等促炎因子的高表達有著密切關系。

        1.1.3 白細胞介素 17(Interleukin-17,IL-17) IL-17是一類炎癥細胞因子成員,主要是由CD4+、CD45RO+記憶T細胞分泌的一種促炎細胞因子。有國外學者在探討某些炎癥介質(zhì)和軟骨降解分子作為大鼠OA模型關節(jié)損傷的可能標志物時,發(fā)現(xiàn)IL-17在大鼠膝關節(jié)OA模型中明顯升高,提示IL-17是OA關節(jié)中主要的促炎細胞因子,其表達水平與滑膜炎癥、軟骨退變的表現(xiàn)呈正相關[8]。白玉明等[9]通過對56例膝關節(jié)OA患者每周行關節(jié)腔注射HA后,分別在第1次前和每間隔4周注射前及治療后留取靜脈血及患側(cè)膝關節(jié)滑液,檢測其留取液的IL-17含量,發(fā)現(xiàn)治療后8周IL-17的濃度較治療前降低,同時緩解膝關節(jié)疼痛癥狀。結果表明,膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔注射HA后可緩解膝關節(jié)疼痛癥狀,其機制可能與改善機體內(nèi)環(huán)境病理過程發(fā)生或發(fā)展有關,尤其與體內(nèi)IL-17含量變化有一定關聯(lián),IL-17可作為一種膝關節(jié)OA療效評估的細胞炎癥因子。

        1.2 腫瘤壞死因子

        腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是OA發(fā)病過程中的重要介導因子,也是炎癥反應的重要調(diào)節(jié)因子,對滑膜炎的發(fā)生和軟骨基質(zhì)的破壞起重要作用。OA患者血清和關節(jié)液中的TNF-α含量隨病情惡化而升高,提示TNF-α水平對反映OA的嚴重程度有一定意義[10]。許鵬等[11]發(fā)現(xiàn)輕、中度膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔注射HA治療時,關節(jié)功能、炎癥癥狀好轉(zhuǎn),其機制可能是使TNF-α等炎癥介質(zhì)含量降低而實現(xiàn)的。張麗娜等[12]動物實驗發(fā)現(xiàn)在兔膝關節(jié)OA模型中,膝關節(jié)腔注射HA能降低關節(jié)滑液中TNF-α含量,減輕滑膜炎癥介質(zhì)對軟骨組織的損傷,加速軟骨細胞的新陳代謝,對軟骨的重建及修復有促進作用。

        1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶

        基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是主要的蛋白酶家族,負責切割細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)蛋白質(zhì)組和與 ECM 無關的蛋白質(zhì),產(chǎn)生生物活性分子。人體關節(jié)軟骨基質(zhì)的破壞是由多種MMPs引起的。QIU等[13]研究證實,MMPs在膝關節(jié)OA軟骨和滑膜中明顯增加,尤其在軟骨破壞中的作用越來越明顯,同時發(fā)現(xiàn)在實驗性兔膝關節(jié)OA關節(jié)腔注射HA可抑制早期滑膜基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase-3, MMP-3)的表達,其可能是關節(jié)腔注射HA對創(chuàng)傷性膝關節(jié)OA早期治療作用的機制之一。HAN等[14]在采用兔膝關節(jié)OA模型實驗研究時,發(fā)現(xiàn)兔膝關節(jié)OA早期MMP-3在軟骨和滑膜mRNA中過度表達,可能是致使軟骨降解因素之一。與此同時,關節(jié)腔注射HA可以抑制兔膝關節(jié)OA模型產(chǎn)生MMP-3,總蛋白多糖合成水平升高,抑制軟骨分解,加速軟骨合成代謝,這對阻止早期膝關節(jié)OA的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義[14]。另一方面,基質(zhì)金屬蛋白酶 9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)是一種降解膠原蛋白和彈性蛋白的IV型膠原酶,SHIMIZU等[15]研究發(fā)現(xiàn),膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔注射HA可降低MMP-9的濃度,增加關節(jié)軟骨中HA含量,降低蛋白酶含量,從而抑制關節(jié)軟骨的分解代謝,延緩膝關節(jié)OA的發(fā)展。麻圣達等[16]將68例膝關節(jié)OA患者隨機分為HA組和對照組,治療后HA組關節(jié)液中MMP-3、MMP-9含量較對照組下降,且關節(jié)功能療效評估優(yōu)于對照組,結果提示,關節(jié)腔注射HA能有效防止膝關節(jié)OA軟骨組織分解代謝,阻礙關節(jié)軟骨進行性退變,其與減少關節(jié)液中MMP-3、MMP-9含量有著緊密的聯(lián)系。李彥林等[17]研究發(fā)現(xiàn),膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔內(nèi)注射HA可能通過干擾關節(jié)液中基質(zhì)細胞衍生因子 1(stromal cell derived factor-1, SDF-1)與軟骨細胞表面的CXCR4受體結合,阻斷細胞外信號調(diào)節(jié)酶(Erk)及相關激酶(p38MAP kinase)的信號通路,從而抑制軟骨細胞釋放MMP-3、MMP-9及MMP-13,阻止軟骨基質(zhì)降解酶與軟骨的接觸,防止軟骨基質(zhì)進一步破壞。

        1.4 骨橋骨蛋白

        骨橋骨蛋白(Osteopontin, OPN)是一種磷酸化糖蛋白,在骨組織中廣泛存在,可由軟骨細胞和滑膜細胞等多種細胞分泌。研究發(fā)現(xiàn),OA患者軟骨細胞中OPN mRNA的表達量較正常軟骨增加[18]。此外,OPN在滑液、血漿和關節(jié)軟骨中的表達與進展性關節(jié)損傷有關,可作為判斷OA病情和病情進展的一個生物因子[19]。張德清等[20]發(fā)現(xiàn),膝關節(jié)OA病情越重,關節(jié)液中OPN含量越高,當膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔注射HA后,膝關節(jié)OA關節(jié)液中OPN含量降低,且OPN含量越低,關節(jié)功能及疼痛改善越明顯,說明關節(jié)液中OPN含量變化可及時反映膝關節(jié)OA患者病情的發(fā)展和療效??讜焄21]研究發(fā)現(xiàn),關節(jié)腔內(nèi)注射HA治療膝關節(jié)OA是安全有效的,其作用機制與降低膝關節(jié)液中OPN含量有密切關系。

        2 相關生物標志物的變化

        2.1 生物標志物

        隨著分子生物學的發(fā)展,不斷發(fā)現(xiàn)新的關節(jié)軟骨破壞標志物,OA的生物標志物被限定為來源于關節(jié)組織的大分子物質(zhì),即可讓OA患者關節(jié)液或血液等體液中特異性生物標志物和蛋白酶等作為診斷OA的輔助指標。其不僅對OA的診斷有指導意義,而且是骨關節(jié)炎類藥物的臨床療效和安全評估指標之一。

        2.2 Ⅱ型膠原C-端肽

        Ⅱ型膠原蛋白由三段螺旋鏈狀交替構成。當OA患者發(fā)生病變時,在各類蛋白酶的降解下,Ⅱ型膠原最先裂解生成Ⅱ型膠原C-端肽(C-terminal telopeptides of type II collagen, CTX- Ⅱ ),CTX- Ⅱ 在MMPs等的降解下,三螺旋結構分裂,以小肽成分存在于體液中,可同時在血液、滑液和尿液中測到生物標志物。CHRISTGAU等[22]首先描述一種將尿CTX-Ⅱ作為軟骨退化指標的免疫測定法,這項研究表明OA患者尿CTX-Ⅱ增加,因此CTX-Ⅱ可被認為是監(jiān)測膝關節(jié)OA發(fā)生或進展的生物標志物。CONROZIER等[23]對51例單側(cè)癥狀性膝關節(jié)OA患者每周注射HA,連續(xù)注射3個月后,檢測到膝關節(jié)OA患者尿CTX-Ⅱ水平與基線相比下降,Ⅱ型膠原降解速度減慢,從而起到對軟骨的保護作用。

        2.3 軟骨寡聚基質(zhì)蛋白

        軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein, COMP)是軟骨的原始分子標志物,是一種非膠原糖蛋白。其能激活補體系統(tǒng),與其他蛋白質(zhì)相互作用,維持軟骨完整性,調(diào)節(jié)軟骨細胞功能和細胞死亡。ANDERSSON等[24]稱COMP是監(jiān)測軟骨損傷和預后情況的重要因子,也是確定是療效的可靠因素。有研究者發(fā)現(xiàn),COMP濃度的增加反映OA持續(xù)發(fā)展的過程,是一個比放射性變化更加敏感的測量工具[25]。GIARRATANA等[26]對72例膝關節(jié)OA患者每周關節(jié)腔注射HA時發(fā)現(xiàn),在最初注射前第1、6和26周COMP的濃度與膝關節(jié)OA癥狀呈負相關,結果表明COMP含量的變化是評價關節(jié)腔注射HA治療膝關節(jié)OA的重要指標之一。

        2.4 硫酸軟骨素

        硫酸軟骨素(chondroitin sulfate, CS)是一種天然的糖胺聚糖,廣泛存在于軟骨和細胞外基質(zhì)中,其中4- 硫酸軟骨素(chondroitin 4-sulfate, C4S)和 6- 硫酸軟骨素(chondroitin 6-sulfate, C6S)是關節(jié)軟骨中CS的主要組成成分。關節(jié)軟骨變性和破壞會引起CS釋放進入滑液,繼發(fā)性導致滑液的黏度降低,使軟骨進一步破壞。杜國輝等[27]對兔膝關節(jié)OA模型關節(jié)腔注射HA后,發(fā)現(xiàn)可減少兔關節(jié)滑液中C4S、C6S含量,從而調(diào)節(jié)軟骨蛋白聚糖的降解及合成,對維持關節(jié)軟骨正常的新陳代謝起重要作用。KUSAYAMA等[28]對73例膝關節(jié)OA患者進行5周(1次/周)內(nèi)關節(jié)腔注射HA治療,并對55例(55膝)進行分析;分別于第1和5次注射前測定C4S、C6S含量,結果顯示注射后C4S、C6S濃度降低。研究表明,關節(jié)腔注射HA可調(diào)節(jié)關節(jié)內(nèi)CS的水平,其中C4S、C6S含量降低可能對關節(jié)軟骨和滑膜有保護作用[28]。

        2.5 HA

        HA是一種由D-葡萄糖醛酸與N-乙酰-氨基葡萄糖反復交替組成的大型糖胺多糖,存在于滑膜液和許多其他細胞外基質(zhì)中,是軟骨基質(zhì)成分之一,在關節(jié)軟骨的柔韌性和彈性,以及維持滑膜液的粘彈性和潤滑性方面著重要作用。其也可以在關節(jié)軟骨表面形成一層保護膜,防止軟骨降解或變性。JIAO等[29]在對膝關節(jié)鏡或全膝關節(jié)置換患者進行軟骨損傷評分時,發(fā)現(xiàn)血清中HA可用于預測膝關節(jié)早期軟骨損傷。而在臨床上,當將高分子HA注入關節(jié)腔后,可以在痛覺感受器表面形成覆蓋,即能刺激滑膜內(nèi)HA的合成,又能介導軟骨細胞的增殖功能。WIIG等[30]通過兔膝關節(jié)前交叉韌帶離斷復制膝關節(jié)OA后,行關節(jié)腔注射HA,發(fā)現(xiàn)軟骨面組織修復,膠原合成增加,炎癥發(fā)生減少,受軟骨病變抑制。GUIDOLIN等[31]研究認為,在關節(jié)腔內(nèi)注射HA可重建表面軟骨細胞,改善軟骨細胞密度和代謝,從而達到治療膝關節(jié)OA的目的。綜上所述,筆者發(fā)現(xiàn)關節(jié)腔注射HA可以使其在膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔內(nèi)保持穩(wěn)定,其不僅可以防止軟骨的損傷和變性,而且可促進軟骨組織修復,減輕炎癥反應,從而阻止膝關節(jié)OA的發(fā)病進程。

        2.6 Ⅱ型膠原-1

        Ⅱ 型 膠 原 -1(type II collagen-1, Coll2-1) 是Ⅱ型膠原在膠原酶和明膠酶B共同解聚后形成的松弛螺旋暴露新表位的代謝物,屬于二型膠原的衍生物。DEBERG等[32]在測定OA患者的血清或滑液中Coll2-1濃度時,發(fā)現(xiàn)其濃度高于年齡匹配的正常人,進一步闡述其在診斷、預后、疾病負擔及監(jiān)測療效方面有潛在的應用價值。HENROTIN等[33]通過膝關節(jié)OA患者關節(jié)腔注射HA治療后軟骨標記物的敏感性分析顯示,HA治療組患者血清Coll2-1水平降幅高于對照組,研究發(fā)現(xiàn)關節(jié)腔內(nèi)注射HA可以顯著降低軟骨分解代謝產(chǎn)物—Coll2-1,表明其對軟骨退化有一定好處,并且在臨床試驗中可用于評估膝關節(jié)OA單個關節(jié)內(nèi)治療。特別在重癥膝關節(jié)OA患者中,關節(jié)腔注射HA可使血Coll2-1、硝基化Coll2-1水平明顯下降,從而抑制Ⅱ型膠原降解,改善關節(jié)炎癥表現(xiàn),這反映血清中Coll2-1水平似乎是治療反應的預測因子[34]。

        3 展望

        雖然迄今膝關節(jié)OA發(fā)病原因仍不明確,但已有大量證據(jù)顯示膝關節(jié)OA的發(fā)生與體重、性別、年齡、外傷及遺傳等密切相關;而就膝關節(jié)OA患者個體而言,其發(fā)生可能跟關節(jié)局部生物力學異常改變有關,如關節(jié)創(chuàng)傷、關節(jié)紊亂、半月板損傷、韌帶損傷及肌肉無力等因素有關。同時,膝關節(jié)OA的發(fā)展也伴隨著滑膜炎癥的產(chǎn)生、軟骨損傷和骨贅的形成等病理過程呈進行性的病變。

        HA是一種天然存在關節(jié)中,具有流體動力學特征的糖胺多糖類物質(zhì)。而關節(jié)腔注射HA治療膝關節(jié)OA的有效性及安全性已得到普遍認同,其可刺激內(nèi)生性HA進一步分泌,也可覆蓋和保護關節(jié)內(nèi)組織,鈍化疼痛感受器,抑制炎癥因子釋放及蛋白多糖物質(zhì)從軟骨基質(zhì)中游離,間接或直接抑制軟骨變性。在膝關節(jié)OA的病理過程中,筆者不僅可以發(fā)現(xiàn)多種細胞因子及生物標志物與膝關節(jié)OA的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系,而且當關節(jié)腔注射HA時,其含量變化似乎是治療反應的一個預測因素。本文說明生物標志物及相關細胞因子不但在診斷膝關節(jié)OA方面有重要意義,同時也對關節(jié)腔注射HA的預后和療效評估有重要指導意義。膝關節(jié)OA作為一種晚期致殘率較高的疾病,其治療應該是個體化、綜合性的多種學科結合方式。就當前而言,HA關節(jié)腔注射治療膝關節(jié)OA仍是非手術治療的重要組成部分,這對于進一步研究HA治療膝關節(jié)OA的療效提供了可靠的科學依據(jù)。

        綜上所述,筆者發(fā)現(xiàn)膝關節(jié)OA的發(fā)展可能不僅與關節(jié)過度負重導致生物力學改變有關,而且與多種細胞因子和生物標志物協(xié)同參與相互作用的病理過程也有著重要的關系。

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