邵瑩 羅占收

(1江蘇笑溢醫(yī)療科技有限公司，江蘇 南京 210019；2南京中醫(yī)藥大學)

阿爾茨海默病(AD)臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。目前AD研究進入了針對病因、病理學特征、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、生物學標志及治療進行全面研究的嶄新階段，極大地推進了對AD發(fā)病機制的認識，但治療仍只是延緩疾病進展，尚無特效治療手段和逆轉疾病的藥物上市。AD患者不但嚴重影響自身的生活質量，還給家庭和社會帶來沉重的負擔。國際AD協(xié)會主席Daisy Acosta博士曾指出“無法及時地診斷AD意味著遺憾地錯失了改善數(shù)百萬人生活質量的機會〔1〕。這只會加重大量的全球性健康、社會和財政負擔?！蹦壳捌毡檎J為早期診斷并沒有用處，因為“什么也不能做”，但事實上，早期介入對于增進認知功能、治療憂郁、改善照顧者情緒、延緩機構化是有幫助的〔1〕。對早期癡呆癥患者的藥物和心理干預可以提高認知、獨立性和生活質量。護理者的支持與安慰可以使癡呆癥患者改善心情、減輕痛苦并推遲患者送入精神病院〔1〕。

中醫(yī)“治未病”〔2〕最早源于《黃帝內經(jīng)》，由張仲景《傷寒雜病論》和《金匱要略》闡發(fā)，后經(jīng)歷代醫(yī)家不斷豐富和發(fā)展，到明清初步形成較為完備的理論和實踐框架。中醫(yī)對老年性癡呆的診治主要體現(xiàn)在診斷于“疾病未生、疾病未發(fā)”之時，治療于“疾病未傳、疾病未復”之際。中醫(yī)“治未病”的思想其本質與現(xiàn)代醫(yī)學“早預防、早診斷、早治療”的原則不謀而合。本文從中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學兩個角度出發(fā)，對AD的早期診斷和早期治療進行系統(tǒng)梳理和比較，旨在從二者的結合中發(fā)現(xiàn)進一步的研究方向。

1 AD的早期診斷——疾病未發(fā)

1.1中醫(yī)對AD階段性病程的認識 《黃帝內經(jīng)》將AD稱為“善忘、喜忘”，其對AD的階段性病程大體也分為三個階段，初期、中期和晚期。初期相當于認知能力障礙階段，中期為病情加重、情志變化階段，而晚期則為癡呆癥狀凸顯、認知能力喪失階段。

《黃帝內經(jīng)》描述了人體的生、長、壯、老、已的過程，而衰老是推動AD各種生理病理變化的根本。當人體開始衰老，“天癸竭，精少，腎臟衰”先天之精開始虧虛，“腎藏志”(《素問·宣明五氣》)生理功能下降，表現(xiàn)為志之不存，而患者的其他臟腑受“后天之精”的供養(yǎng)，其生理功能尚未出現(xiàn)障礙，因此在AD的早期，患者出現(xiàn)近期記憶力下降，而遠期記憶尚存。病程中期，先天之精不足，肝腎同在腹中為陰(《素問·金匱真言》)，二者若屬陰虧狀態(tài)則無力制陽，表現(xiàn)為肝氣實，《素問·本神》曰“肝藏血，血舍魂，肝氣虛則恐，實則怒”，在臨床上則可觀察到患者易怒的表現(xiàn)。AD患者晚期，五臟皆氣衰，氣血運行失常，“肝不藏魂，怒自失；……腎不藏精，志不存?！蔽迮K之精皆虧則出現(xiàn)“目無所見，懈怠安臥”(《靈樞·海論》)的狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為極度冷漠和疲倦〔3〕。

因此，AD雖病位在腦，但與腎、心、肝、脾、肺等臟腑密切相關。病機主要是本虛標實，本虛主要在于腎精不足，髓海虧虛；標實在于痰濁、瘀血蒙蔽腦竅，閉阻腦絡。本虛標實互為因果，惡性循環(huán)，以致病程纏綿，見癥多端，而腎虛精虧貫穿始終〔4〕。

1.2西醫(yī)對AD臨床診斷標準的認識 2011年，美國國家衰老研究所(NIA)和阿爾茨海默病學會(AA)發(fā)布了新的AD臨床診斷指南，稱為新標準(NIA-AA標準)。區(qū)別于舊標準主要將AD視為癡呆，新標準將AD視為一個包括輕度認知損害(MCI)在內的連續(xù)的疾病過程。新標準將AD分為三個階段，即無癥狀臨床前AD階段、癡呆前有癥狀階段及癡呆階段。因此，新的診斷指南包括AD的三個標準，即臨床前AD標準、AD所致MCI標準、以及AD所致標準〔5～7〕。

臨床前AD是AD的最早階段，在超過10～20年大腦一直發(fā)生著緩慢的損傷，沒有可見的癥狀。這一漫長的臨床前階段為疾病的診斷和治療提供了絕好的機會。

1.2.1AD早期診斷的癥狀學識別 AD的臨床現(xiàn)象學按特殊演變過程發(fā)展，早期出現(xiàn)語言、結構和記憶障礙，其臨床診斷主要依據(jù)其獨特的神經(jīng)心理學缺陷模式，如果注意到早期征兆，可以盡早地識別AD。(1)記憶力下降：早期記憶輕度下降，表現(xiàn)為近記憶力障礙、遠記憶力尚正常。(2)定向障礙，多在記憶力下降的基礎上發(fā)生，表現(xiàn)為在熟悉環(huán)境中迷路等。(3)語言障礙：表現(xiàn)為找詞困難和冗贅空洞的口語。(4)失用：不能執(zhí)行做一些簡單的動作，完成日常家務變得困難。(5)精神和行為變化：表現(xiàn)為患者可出現(xiàn)幻覺、妄想、易激惹、攻擊行為、焦慮、抑郁、病態(tài)搜集無價值物件等。(6)抽象思維困難：判斷力受損，過高估計自己的能力和地位，或過低估計某些活動的危險，算賬、理財困難。(7)人格改變：脾氣、個性的顯著改變，固執(zhí)、自私，不講衛(wèi)生，不修邊幅及對陌生人不適當?shù)倪^度親密等。

1.2.2AD早期診斷的主要檢查量表 臨床中所使用的量表可分為兩類，一類用于疾病篩查、診斷和鑒別診斷，最為常用的有簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)。另一類用于疾病進展評價，如AD病評定量表(ADAS)，用于AD患者常見癥狀的全面評估，可協(xié)助早期診斷，評價疾病的進展，主要適用于輕中度癡呆患者檢查。ADAS是目前應用最廣泛的抗癡呆藥物臨床試驗的療效評價工具，但其并不適用于極輕度即臨床前無癥狀階段的患者檢查。

1.2.3AD早期診斷的實驗室生物學檢測 分子生物學的發(fā)展，為AD實驗室診斷提供可能。實驗室生物學檢測主要包括基因檢測，血液學、腦脊液和尿液生物標記物檢測。

1.2.3.1基因檢測 遺傳是AD致病因素中的一個重要因素，在調控AD病理和生化異常代謝中起重要作用的多個基因，如淀粉樣蛋白前體(APP)基因、早老素(PS)1和PS2基因與家族性AD(FAD)有關，而載脂蛋白(Aop)E4基因檢測可作為散發(fā)性AD(SAD)的參考依據(jù)。APP、PS1和PS2基因突變分析只適用于有家族史的患者，且一般發(fā)病年齡早。AopE檢測可用于早期癡呆及懷疑AD診斷時，但不作為單獨診斷使用。AopE等位基因4促脂質轉運和脂質微粒攝取作用微弱，卻能增加Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化(P-Tau)。

1.2.3.2血液學檢查 AD與多種疾病因素有關，因此血液檢查一方面用于發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在的危險因素、排除其他病因所致癡呆，常規(guī)檢查包括紅細胞沉降率、細胞計數(shù)、電解質、鈣、葡萄糖、腎和肝功能，甲狀腺功能，維生素B12、梅毒、人免疫缺陷病毒(HIV)的血清學檢查。

1.2.3.3腦脊液檢查 目前較為常用的腦脊液生物標志物主要有β淀粉樣蛋白(Aβ)1～42、總Tau蛋白(T-Tau)、P-Tau、特異位點磷酸化Tau(P-Tau)231、P-Tau181。AD患者腦脊液中Aβ42水平下降，T-Tau或P-Tau水平升高，可用于支持AD診斷。由于腦脊液需腰椎穿刺獲取，患者不易接受，限制了其在早期篩查診斷中的廣泛應用。

1.2.3.4尿液檢查 AD患者尿液中AD相關神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)的水平升高，且在疾病早期階段即能檢測到，可能成為AD早期診斷的標志物之一。

1.2.4AD早期診斷的神經(jīng)影像學檢查 近年來，分子影像診斷迅速發(fā)展，功能性成像技術如單光子發(fā)射斷層成像(SPECT)、正電子發(fā)射斷層成像(PET)、功能磁共振成像(MRI)等，分別用于顯示解剖結構、評價腦功能和代謝、顯示分子標志物等，在疾病早期就可能發(fā)現(xiàn)微小的病理變化，為早期診斷AD提供了可能性。大腦局部病變早期常表現(xiàn)為血流及代謝活動改變，后期才有結構變化，因此腦功能影像學可以比腦結構影像學更早的發(fā)現(xiàn)AD早期病理變化。功能性腦成像利用放射性標記物來觀察AD患者主要的病理學特征，如神經(jīng)元丟失、淀粉樣蛋白斑塊沉積、神經(jīng)元纖維纏結沉積、膽堿能耗竭等。

根據(jù)PhRMA公布的《Medicines in Development Alzheimer′s Disease 2013》數(shù)據(jù)更新后發(fā)現(xiàn)，目前在研的20個診斷試劑主要針對于Tau蛋白PET、淀粉樣蛋白斑塊PET和轉運蛋白PET，其中已有3個處于Ⅲ期臨床試驗階段。PET最大的意義可能在于檢測認知功能正常的老年人，陽性者可能有助于研究人員和醫(yī)生找到AD真正早期階段和真正有效的治療藥物。

1.3中西醫(yī)對AD早期診斷重要性認識的一致性 中醫(yī)“治未病”疾病未發(fā)思想意為欲病救萌、防微杜漸，即指疾病雖尚未發(fā)生，卻已出現(xiàn)某些先兆或疾病已經(jīng)處于萌芽狀態(tài)時，應早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，及時把疾病遏制在起始和萌芽階段。中醫(yī)證候診斷標準中，老年癡呆中醫(yī)辨證分為五型：腎虛髓減證，心肝陰虛證，心脾兩虛證，痰濁阻竅證和氣滯血瘀證。診斷標準對5種癥型分別進行了癥狀分級量化，各分為輕、中、重度三級〔8〕。其中，智能減退為主證具備2項中的必備項，其對應MMSE評分為20～23分，已相當于MCI階段，已晚于NIA-AA標準中的臨床前AD標準。臨床事實〔5～7〕證明，一旦AD進入MCI階段，進行性神經(jīng)元丟失和不可逆轉的認知損害已經(jīng)發(fā)生，只有早于MCI階段的疾病干預才更有價值。

新標準將AD的臨床前無癥狀階段也納入了AD連續(xù)譜，這就大大前移了AD的診斷。雖然臨床前診斷尚完全依賴于生物標記物，且NIA-AA工作組多次強調臨床前AD診斷標準無意作為診斷標準用于臨床，但畢竟為AD診斷贏得了時間，也有利于AD藥物治療臨床實驗被試人群及時期的正確選擇。未來幾年，這一新的標準也將得到進一步驗證〔6〕。就中醫(yī)而言，結合中醫(yī)辨證分型及對癥狀輕重的診斷，提示對臨床表現(xiàn)為易罹患AD的患者給予早期藥物干預。

2 AD的早期治療——疾病未傳與疾病未復

2.1AD治療化學藥物研究進展與評價 根據(jù)美國醫(yī)藥研究與制造商協(xié)會PhRMA(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America)2016年公布的《Medicines in Development for Alzheimer′s Disease》報告顯示，截至2016年2月，各生物制藥研究公司處于臨床研究階段的AD治療藥物共有77種，然而從基礎研究到新藥問世的研發(fā)歷程極其復雜，這一點在AD治療藥物的研發(fā)過程中尤為突出?；仡?998～2014年，共有123個潛在藥物開展了臨床研究，而被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于AD治療的只有4個，分別為多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和美金剛。

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)下屬的國際上最大臨床試驗注冊庫https://clinicaltrials.gov網(wǎng)站收錄的全球臨床試驗目錄及PhRMA公布的《2016 Medicines in Development for Alzheimer′s Disease》，并結合各大生物制藥研究公司官方網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)，歸納了目前處于臨床實驗的藥物。目前，有5個藥物分別獲得了FDA授予的快速通道地位，F(xiàn)DA的快速通道項目旨在促進針對嚴重疾病的藥物開發(fā)和快速審查，以解決嚴重未獲滿足的醫(yī)療需求。其中，阿斯利康(AZN)和禮來(Eli Lilly)的口服BACE抑制劑AZD3293、百健艾迪的以聚合形式的Aβ為靶點的人類重組單克隆抗體Aducanumab及美國vTv Therapeutics的口服生物小分子晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)抑制劑Azeliragon三者均處于Ⅲ期臨床研究階段，且均針對AD的早期階段和輕度AD癥狀患者。加拿大TTIL生物制藥的ELND005主要針對AD的焦躁或進攻性等精神癥狀，暫處于Ⅱ/Ⅲ期階段；而美國GliaCure的GC021109針對輕度至中度的AD，早在2015年已完成Ⅰ期臨床試驗，但至今未見進一步進展報道。

目前在研的AD藥物中，明確針對臨床前-早期AD治療的藥物共15個，其中有9個處于Ⅲ期臨床階段，包括了AZD3293、Solanezumab、Aducanumab等最具潛力的開發(fā)項目。針對輕度AD治療的藥物共4個，分處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段。而針對輕度-中度AD及未明確治療階段的藥物共54個。相比其他疾病治療藥物的研發(fā)進展，AD治療化學藥物的研發(fā)進展不容樂觀，在全球都是頂尖的難題。

2.2AD早期治療的中醫(yī)藥研究進展與評價

2.2.1AD早期治療的中醫(yī)治則 根據(jù)中醫(yī)對AD早期階段的病程和病機認識，其治療原則應以交通心腎為主，把補益心腎、安神定志作為目標〔9〕。

2.2.2中醫(yī)補腎復方治療AD的作用機制研究進展 在中醫(yī)理論指導下，由補腎益智類中藥組成的補腎復方與化學合成藥物不同，其防治AD具有多靶點、毒副作用小等優(yōu)勢，對防治AD具有潛在的價值。補腎中藥能夠明顯改善AD導致的記憶力減退等癥狀，減輕AD致病因素誘發(fā)的腦組織特征性病理改變，其治療機制與現(xiàn)代醫(yī)學的各類假說密切相關，其具有通過多種途徑防治AD發(fā)生的優(yōu)勢〔10〕。以益腎化濁方為例，該方由淫羊藿、補骨脂、制何首烏、女貞子、黃芪、川芎、石菖蒲組成，補腎益髓、化痰祛瘀。女貞子補益肝腎，淫羊藿溫助腎精，石菖蒲、川芎共達化濁通絡之效。天津中醫(yī)藥大學張玉蓮團隊分別從各個假說機制探索了益腎化濁方治療AD的機制。如Aβ假說：上調可溶性淀粉酶前體蛋白(sAPP)α、α分泌酶蛋白表達，下調APP表達〔11,12〕；Tau蛋白假說：上調Tubulin表達，下調糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白表達〔12,13〕；神經(jīng)遞質傳導障礙的乙酰膽堿酯酶(AchE)假說：升高Ach、雌二醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)〔14〕；細胞凋亡及炎癥假說：促進B淋巴細胞瘤(Bcl)-2表達、抑制Bcl-2同源二聚體X蛋白(Bax)表達，提高Bcl-2/Bax比值〔11〕，下調信號傳導及轉錄激活因子(STAT)3、p-STAT3、Smad1和白細胞介素(IL)-2表達〔15，16〕；金屬離子代謝紊亂假說：上調Ca2+/鈣調節(jié)蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ、蛋白激酶(PK)C表達〔17〕；早老素假說：下調PS1表達〔12〕；神經(jīng)營養(yǎng)、生長：提高神經(jīng)干細胞(NSCs)活性，上調環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)、神經(jīng)元素1抗體(Ngn1)基因表達，促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、酪氨酸激酶受體(Trk)B蛋白的表達，下調膠質纖維酸性蛋白(GFAP)表達〔16，18～20〕。源于《御藥院方》的養(yǎng)壽丹，方中巴戟天、何首烏、肉蓯蓉、枸杞子、當歸、白術、茯苓、遠志、石菖蒲，補腎益精、化痰活血、醒腦開竅?，F(xiàn)有研究機制表明，Aβ假說：降低β-APP表達〔21〕；神經(jīng)遞質傳導障礙的AchE假說：降低AchE活性，增高乙酰膽堿轉移酶(ChAT)活性〔22〕；神經(jīng)遞質傳導障礙的多巴胺(DA)假說：增加去甲腎上腺素(NE)、DA含量〔23〕；神經(jīng)遞質傳導障礙的5-羥色胺(HT)假說：增加5-HT含量〔23〕；細胞凋亡及炎癥假說：降低腫瘤壞死因子(TNF)、活化半胱胺酸蛋白酶蛋白(Caspase)-3、IL-1β、IL-6含量〔22，24，25〕；氧化應激：提高超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低過氧化脂(LPO)〔26〕；神經(jīng)營養(yǎng)、生長：增加神經(jīng)生長因子(NGF)、TrkA蛋白表達〔27〕。益智健腦顆粒由淫羊藿、鎖陽、川斷、刺五加、柏子仁、水蛭、田七組成，方中淫羊藿、鎖陽補腎填精；川斷、水蛭、田七補腎并活血祛瘀；刺五加、柏子仁寧心健腦安神，中南大學湘雅第三醫(yī)院董克禮團隊也從多個方面進行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)Aβ假說：降低Aβ含量〔28〕；神經(jīng)遞質傳導障礙的AchE假說：上調ChAT表達〔29〕；胰島素假說：上調胰島素抵抗(IR)和葡萄糖轉運蛋白(GLUT)4表達〔30〕；細胞凋亡及炎癥假說：上調肽基脯氨酰順反異構酶(Pin)1表達，增加Bcl-2 mRNA的表達，降低IL-1β、IL-6、TNF-α的含量〔31～33〕；氧化應激：上調轉錄因子NF-E2相關因子(Nrf2)的表達，降低8-異構前列腺素(8-iso-PG)F2α的表達〔34〕；神經(jīng)營養(yǎng)、生長：促進BDNF、TrKA、神經(jīng)珠蛋白(Ngb)表達〔29〕，抑制基質金屬蛋白酶(MMP)-9〔35〕；RAGE假說：下調高遷移率族蛋白(HMG)B1表達〔31〕。

多個科研團隊的科研成果表明，中藥復方在AD的治療中充分體現(xiàn)了其多組分多靶點作用的特色和優(yōu)勢。結合中醫(yī)和西醫(yī)對AD早期診斷，盡早地將中醫(yī)治療引入AD的早期防治中，將對延緩AD發(fā)展進程、改善患者生存質量起到樂觀積極的作用。

3 AD的預防——疾病未生

3.1AD的三級預防 AD從臨床前階段發(fā)展為主觀認知障礙，進展為輕度認知損害，直至最終出現(xiàn)癡呆癥狀是一個持續(xù)發(fā)展的漸進性過程，這種改變具有不可逆性，因此預防比治療更加重要。預防的關鍵是識別AD的危險因素和處于疾病早期的癥狀。

AD的預防包括三個層次，一級預防是指預防認知功能正常的個體未來發(fā)生認知功能障礙，即對于認知正常人群或高危人群采取相應措施以延緩認知功能障礙癥狀的發(fā)生；二級預防是指預防已經(jīng)發(fā)生輕度認知損害但非癡呆的對象發(fā)展成為癡呆患者；三級預防是防止病情進一步惡化及并發(fā)癥的出現(xiàn)。

針對認知功能未下降但伴有多個AD風險因素的個體進行干預性治療屬于一級預防?；糀D的危險因素中，有些因素目前無法干預，如年齡、性別、家族史(包括唐氏綜合征的家族史和AD遺傳基因)等；而有些危險因素是可以干預改變的，如血管性危險因素(高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病或代謝綜合征、肥胖)、生活方式、心理狀態(tài)、頭部外傷等。因此，要特別注意一下幾個方面：①祛除血管性危險因素：降壓治療、降糖治療、降脂治療、降低同型半胱氨酸水平治療；②改變生活方式：合理膳食、加強體育鍛煉、保持社交聯(lián)系；③戒煙；④避免發(fā)生頭部外傷。

3.2中醫(yī)“治未病”疾病未生思想——無病養(yǎng)生、防患未然 中醫(yī)認為，腎主骨生髓，腦為髓海。腎經(jīng)充足，則精力充沛，記憶力增強，肢體強勁；腎精不足，則記憶力下降，失眠多夢，萎靡不振。因此，補益腎經(jīng)可有效地預防AD的發(fā)生。此外，中醫(yī)針灸推拿亦可有效地改善衰老癥狀，提高AD患者的記憶力，延緩病程的發(fā)展，對于癡呆的康復和預防有著積極的作用。

綜上，我國已逐步進入老齡化社會，AD發(fā)病率日益增多，勢必加重各家庭和社會的負擔。老年人應以“治未病不治已病”的態(tài)度，保持積極的心態(tài)，以健康的生活方式，中西醫(yī)并重，預防高危人群發(fā)展成為AD。