張江　邢花

[摘要]隨著仿制藥的快速發(fā)展，專利鏈接、專利補(bǔ)償、數(shù)據(jù)保護(hù)和首仿藥申請等受到國際和國內(nèi)制藥企業(yè)越來越多的關(guān)注。我國自2015年8月國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》以來，藥品審評審批速度得到極大提升，相關(guān)配套法規(guī)也在不斷完善。本文主要通過回顧美國Hatch-Waxman這一經(jīng)典法案的主要內(nèi)容，為深化我國藥品審評審批制度的改革提供一定的借鑒和參考。

[關(guān)鍵詞]美國食品藥品管理局;仿制藥;藥品價格競爭與專利期補(bǔ)償法;改革

[中圖分類號] R954? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（c）-0172-04

Enlightenment of American Hatch-Waxman act on deepening the reform of drug evaluation and approval system in China

ZHANG Jiang? ?XING Hua

School of Business Administration， Shenyang Pharmaceutical University， Liaoning Province， Shenyang? ?100016， China

[Abstract] With the rapid development of generic drugs， patent links， patent compensation， data protection and first-mature drug applications have received increasing attention from international and domestic pharmaceutical companies. Since the State Council issued the Opinions on Reforming the Approval System for Drug Medical Device Evaluation and Approval in August 2015， the speed of drug review and approval has been greatly improved， and relevant supporting regulations are constantly improving. This article mainly reviews the main contents of the classic Hatch-Waxman bill in the United States， and provides some reference and reference for deepening the reform of China′s drug review and approval system.

[Key words] Food and drug administration; Generic drug; Drug price competition and patent term restoration act; Reform

美國于1984年通過《藥品價格競爭與專利期補(bǔ)償法案》（drug price competition and patent term restoration act），又稱Hatch-Waxman法案[1]。該法案為了平衡兩個重要的公眾政策目標(biāo)：一方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要有意義的市場保護(hù)和激勵措施，以鼓勵開發(fā)有價值的新藥;另一方面，一旦這些新藥的法定專利保護(hù)和市場專營期失效，能快速供應(yīng)低價格的仿制藥使公眾獲益[2]。35年以來美國仿制藥行業(yè)走向了世界前列，所取得的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益得益于政策制度的保障。本文通過對該法案核心內(nèi)容的回顧，結(jié)合我國深化藥品審評審批制度改革的階段性成果，提出建議并供參考。

1美國Hatch-Waxman法案的內(nèi)容和影響

1.1簡化新藥申請（the abbreviated new drug application，ANDA）

歷史上震驚全球的“反應(yīng)?！笔录龠M(jìn)了美國藥品監(jiān)管的立法。1962年《Kefauver-Harris修正案》（Kefauver-Harris Amendments）首次要求申請人必須向美國食品藥品管理局（foodand drug administration，F(xiàn)DA）提供臨床試驗證明的有效性和安全性雙重數(shù)據(jù)才可以批準(zhǔn)新藥上市。修正案嚴(yán)格規(guī)定了藥物上市的流程，也限制了仿制藥的發(fā)展，在之后的20年鮮有仿制藥獲得批準(zhǔn)。1984年《Hatch-Waxman法案》解決了這一缺陷，通過對《食品、藥品和化妝品法案》（federal food，drug，and cosmetic act，F(xiàn)D&CAct）第505節(jié)修正創(chuàng)立了ANDA，允許基于生物等效試驗研究結(jié)果批準(zhǔn)仿制藥作為與現(xiàn)有原研藥等效的藥品。ANDA不需要提供用于確定有效性和安全性的臨床前資料和臨床資料，只需要從藥學(xué)等效和生物等效兩個方面來證明仿制藥和已批準(zhǔn)的藥品是一致的[3]。

1.2專利鏈接制度（patent linkage）

專利鏈接制度為了解決仿制藥申請過程中可能發(fā)生的專利糾紛，包括兩個層面：一方面仿制藥上市申請與已上市原研藥的專利鏈接;另一方面負(fù)責(zé)仿制藥上市申請審批的FDA與授予新藥專利權(quán)的美國專利商標(biāo)局（United States patent and trademark office，USPTO）鏈接[4]。Hatch-Waxman法案要求申請人向FDA提交新藥上市申請（new drug application，NDA）時，提供藥品所有的專利號和專利到期時間。當(dāng)有人未經(jīng)許可生產(chǎn)、使用或銷售該藥品時，申請人可據(jù)此主張專利侵權(quán);FDA以每月積累增訂的方式向公眾發(fā)布獲批藥品目錄[5]，《橙皮書》即《經(jīng)過治療等效性評價批準(zhǔn)的藥品》（approved drug productswith therapeutic equivalence evaluations，orange book）每月積累增刊滿足Hatch-Waxman法案這一需求[6];仿制藥申請人在提交ANDA申請時，需要對橙皮書中專利提供說明，包括四種類型：①無專利;②該專利已過期;③該專利到期時間;④該專利無效或所提交申請中藥品的生產(chǎn)、使用或銷售不構(gòu)成侵權(quán)。FDA會直接批準(zhǔn)第一和第二類申請，會在專利期滿批準(zhǔn)第三類申請，對于第四類申請如果仿制藥申請人希望在專利到期前獲得FDA的批準(zhǔn)，申請人提交的這份證明由原研藥申請人提出并且已經(jīng)列入橙皮書中的專利是無效的、不可執(zhí)行的，且仿制藥不會對其構(gòu)成侵權(quán)的聲明，稱為第四類證明（paragraph Ⅳ certification）[7];為了能在法院對專利發(fā)起挑戰(zhàn)，仿制藥申請人在提交了第四類證明后必須通知原研藥企業(yè)或相關(guān)專利持有人自己已提交了ANDA申請和專利挑戰(zhàn)。原研藥企業(yè)或?qū)＠钟腥巳绻谑盏酵ㄖ?5日內(nèi)提出該仿制藥專利侵權(quán)訴訟，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該仿制藥上市的時間通常會推后30個月。除非在這之前原研藥專利到期、被判專利無效或者不侵權(quán)這30個月才會被縮短。30個月的延期，留給原研藥企業(yè)或?qū)＠钟腥艘欢ǖ臅r間在法院主張自己的專利權(quán)利，即“30個月遏制期”（30-monthstay）[7]。對于第一個在ANDA申請中提交第四類證明并且專利挑戰(zhàn)成功的仿制藥，稱為“首仿藥”（first generic）并且獲得“180天市場獨(dú)占期”（180-day exclusivity）?！?80天市場獨(dú)占期”擁有市場專營的權(quán)利，同時FDA不會批準(zhǔn)相同仿制藥的上市[1，8]。“180天市場獨(dú)占期”不光可以為仿制藥企業(yè)帶來豐厚的利潤收入，擴(kuò)大占領(lǐng)市場的份額，更重要的是激勵了仿制藥企業(yè)向原研藥物不斷發(fā)起挑戰(zhàn)，促進(jìn)了仿制藥的快速發(fā)展。

1.3 Bolar例外條款（bolar exception）

“Bolar例外”源于1984年美國羅氏公司起訴Bolar公司專利侵權(quán)。Bolar作為一家仿制藥公司，希望申請鹽酸氟西泮仿制藥并且計劃在專利期過后立即上市銷售?？紤]到FDA的審評時限，于是在專利期前兩年進(jìn)口原料藥開展生物等效試驗，用于獲得FDA注冊申請要求的數(shù)據(jù)。羅氏公司為該原料藥的原研企業(yè)，認(rèn)為Bolar公司的行為有商業(yè)目的，侵犯了自己的專營權(quán)遂提起訴訟。因無適用的法律條文，美國紐約東部地區(qū)法院認(rèn)為Bolar使用量小且是試驗使用不構(gòu)成侵權(quán);但聯(lián)邦巡回上訴法院駁回上述判決，認(rèn)為Bolar有商業(yè)目的構(gòu)成侵權(quán)。Hatch-Waxman法案對此案予以修正，明確藥品在專利期內(nèi)其他人未經(jīng)許可而使用專利藥物進(jìn)行試驗，以獲取數(shù)據(jù)用于藥監(jiān)機(jī)構(gòu)注冊申請的行為，不視為侵犯專利權(quán)的行為。美國國會通過“Bolar例外”為仿制藥研發(fā)者提供了一個“安全港”[9-10]，并且在后續(xù)的修正中將任何聯(lián)邦法律規(guī)定的需要提交的合理信息都排除在侵權(quán)行為之外。

1.4專利期補(bǔ)償制度（patent term restoration）

“專利期補(bǔ)償”旨在尋求消除因為特定的商品必須在上市前獲得法規(guī)許可導(dǎo)致專利期縮短的兩種影響：一方面在專利早期階段，因為藥品沒有獲得法規(guī)許可不能在市場銷售，導(dǎo)致專利持有人失去專利期限;另一方面在專利后期階段，競爭產(chǎn)品不允許在專利失效之前開始實驗或相關(guān)的研究用以獲得FDA的批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致仿制藥在專利過期后無法立即上市銷售[11]。申請專利期補(bǔ)償需要滿足如下條件：①藥品專利未過期;②藥品未申請過專利延期;③專利持有人已經(jīng)提交了專利延期的申請;④藥品在上市前經(jīng)FDA審批獲得許可[12]。專利期補(bǔ)償?shù)挠嬎惴椒樾滤幣R床試驗獲批后研究時間的一半加新藥NDA審評審批的時間。專利期補(bǔ)償最長可延長5年，從產(chǎn)品獲得上市許可之日起，剩余專利累及期限不能超過14年。如：對于藥品獲得上市許可之日還有10年專利期的產(chǎn)品，只能獲得4年期的延長;對于獲得上市許可之后專利期大于14年的產(chǎn)品不適用專利期補(bǔ)償。FDA和USPTO在專利期延長申請中聯(lián)動，F(xiàn)DA協(xié)助USPTO確認(rèn)產(chǎn)品是否有資格獲得專利期延長，同時提供產(chǎn)品的審評狀態(tài)，USPTO負(fù)責(zé)專利期延長的確定。在所有涉及專利組成和有效性方面的事宜，F(xiàn)DA遵從USPTO的決定。

1.5試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度（data exclusivity）

試驗數(shù)據(jù)保護(hù)和專利保護(hù)都是對產(chǎn)品予以保護(hù)，兩種形式看起來相似，但是兩種模式不相同，并且由不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)管理。專利權(quán)可以在任意時間頒發(fā)或失效，與藥物的批準(zhǔn)狀態(tài)無關(guān);試驗數(shù)據(jù)保護(hù)依賴藥品在滿足監(jiān)管需求獲得批準(zhǔn)的日期。有些藥品會同時擁有專利權(quán)和試驗數(shù)據(jù)保護(hù)，有些藥品可能只擁有其中一項，還有藥品則兩者皆無[12]。Hatch-Waxman法案規(guī)定，F(xiàn)DA不能憑借新藥申請人為獲得首次上市許可提交的用于證明藥物安全和有效的試驗數(shù)據(jù)來批準(zhǔn)仿制藥的上市，仿制藥申請人自行獲得的安全性和有效性數(shù)據(jù)以及獲得新藥授權(quán)除外。在一定保護(hù)期，F(xiàn)DA不予受理新藥的仿制藥申請。自FDA批準(zhǔn)之日起，新化學(xué)實體的新藥享受5年獨(dú)占保護(hù);對于新的臨床研究享受3年獨(dú)占保護(hù);罕見病藥品享受7年數(shù)據(jù)保護(hù);兒科藥品在3、5、7年數(shù)據(jù)保護(hù)基礎(chǔ)上增加6個月[13]。

2我國深化藥品審評審批制度改革的階段性成果

近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展緊跟國際步伐，在滿足公眾基本用藥的基礎(chǔ)上，藥品審評審批中存在的問題也日益突出。2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[14];2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[15]，在促進(jìn)藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展方面提出以下意見：①建立上市藥品目錄集;②探索建立藥品專利鏈接制度;③開展藥品專利期限補(bǔ)償制度試點;④完善和落實藥品試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度。下文就這幾點意見的主要進(jìn)展進(jìn)行介紹。

2.1 ANDA審批

FDA采用的是“一報一批”制度，申請人直接提供足夠的數(shù)據(jù)證明仿制藥一定程度上可以替代參照藥。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015年12月1日發(fā)布關(guān)于化學(xué)藥生物等效性（bioequivalence，BE）試驗實行備案管理的公告，將BE試驗由審批制改為備案管理，自此仿制藥注冊申請由過去的“一報兩批”制改為“一報一批”制?！耙粓笠慌敝铺嵘似髽I(yè)的責(zé)任、義務(wù)以及自主性，提高了審評機(jī)構(gòu)的審評時效，最終將提升我國仿制藥企業(yè)的競爭力。

2.2上市藥品目錄集和專利鏈接

《中國上市藥品目錄集》[16]為中國版橙皮書，是國家藥監(jiān)局發(fā)布批準(zhǔn)上市藥品信息的載體，指定參比制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑，發(fā)布并鏈接專利信息等。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2017年12月29日發(fā)布第一批收錄的《中國上市藥品目錄集》?！吨袊鲜兴幤纺夸浖芬跃W(wǎng)絡(luò)版形式發(fā)布，擬含專利信息數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)保護(hù)信息庫、市場獨(dú)占期數(shù)據(jù)庫和審評審批、核查、檢驗報告數(shù)據(jù)庫并實時更新，每年年末發(fā)布年度電子版以便公眾下載查詢[16]?！吨袊鲜兴幤纺夸浖诽钛a(bǔ)了中國橙皮書的空白，為中國仿制藥企業(yè)的發(fā)展提供了一定的信息參考。但自正式發(fā)布以來，也顯現(xiàn)出一些問題有待完善：①數(shù)據(jù)庫信息不完整;②數(shù)據(jù)庫信息更新不及時;③橙皮書網(wǎng)站維護(hù)和升級有待提高。相對于美國FDA橙皮書網(wǎng)站的建設(shè)和提供查閱的信息，《中國上市藥品目錄集》還需要建立長效的發(fā)展和維護(hù)機(jī)制，不斷完善平臺的數(shù)據(jù)，提升用戶的使用體驗。

目前中國專利鏈接制度還未建立起來。除了上述已經(jīng)公示的中國版《橙皮書》，當(dāng)前藥品審評過程中僅提供專利不侵權(quán)聲明，審評機(jī)構(gòu)不會對專利進(jìn)行實質(zhì)性審查，也未建立與國家專利局的聯(lián)動機(jī)制。

2.3 Bolar例外

《中華人民共和國專利法》[17]于2008年進(jìn)行了第三次修訂，其中第69條增加了“Bolar例外”條款：為提供行政審批所需要的信息，制造、使用、進(jìn)口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的，以及專門為其制造、進(jìn)口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的，不視為侵犯專利權(quán)。該條款僅初步設(shè)定了我國的“Bolar例外”，接下來有待對適用的范圍和條款的具體要求做進(jìn)一步明確，建立相對完整的規(guī)章制度，對仿制藥公司的研發(fā)更具指導(dǎo)性。

2.4專利期補(bǔ)償和數(shù)據(jù)保護(hù)

2018年4月12日國務(wù)院常務(wù)會定了三件大事，其中包括：①對在中國與境外同步申請上市的創(chuàng)新藥給予最長5年的專利保護(hù)期限補(bǔ)償;②加強(qiáng)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，對創(chuàng)新化學(xué)藥設(shè)置最高6年的數(shù)據(jù)保護(hù)期，保護(hù)期內(nèi)不批準(zhǔn)同品種上市[18];③目前《專利法》尚未將明確藥品專利期限延長制度，《藥品試驗數(shù)據(jù)保護(hù)實施辦法（征求意見稿）》意見收集于2018年5月31日止，相關(guān)法規(guī)和配套實施的流程有待進(jìn)一步出臺，同時也需要加強(qiáng)藥品審評機(jī)構(gòu)和專利局的協(xié)作和聯(lián)動，確保專利期補(bǔ)償公正、公開。

3美國Hatch-Waxman法案對我國深化藥品審評審批制度改革的啟示和建議

3.1鼓勵創(chuàng)新藥，提供政策紅利

一個國家創(chuàng)新藥的領(lǐng)先才預(yù)示著制藥領(lǐng)域的領(lǐng)先。創(chuàng)新藥研發(fā)、上市和實現(xiàn)銷售時間長、費(fèi)用高，并且風(fēng)險大。只有讓創(chuàng)新藥企業(yè)真正享受到專利藥的獲益，才會進(jìn)一步激勵創(chuàng)新藥企業(yè)投入更多的費(fèi)用用于研發(fā)。美國專利補(bǔ)償和數(shù)據(jù)保護(hù)政策經(jīng)過幾十年的驗證，成熟的經(jīng)驗值得借鑒。我國創(chuàng)新藥起步時間晚，在國際制藥領(lǐng)域還未能占有一席之地，國家出臺的相關(guān)政策鼓勵研發(fā)，功在當(dāng)代利在千秋。

3.2鼓勵仿制藥競爭，提供技術(shù)指導(dǎo)和政策保障

專利藥到期，仿制藥較低的價格和相同的療效將會讓更多的患者獲益。在鼓勵創(chuàng)新藥的同時，加速仿制藥的上市，也是加快我國制藥工業(yè)發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。仿制藥研發(fā)企業(yè)需要面對創(chuàng)新藥專利的挑戰(zhàn)，同時低廉的價格如何實現(xiàn)企業(yè)的獲益亦是另一個挑戰(zhàn)。國家鼓勵仿制藥的競爭，就需要提供技術(shù)上的指導(dǎo)和政策上的保障，讓仿制藥企業(yè)在健康的競爭環(huán)境中得以持續(xù)發(fā)展。對比美國專利鏈接、專利挑戰(zhàn)、首仿藥和“180天市場獨(dú)占期”制度，我國在鼓勵仿制藥競爭的政策制定方面，還需師夷長技以自強(qiáng)。

3.3推動立法和政府機(jī)構(gòu)的聯(lián)動，建立長效的合作機(jī)制

美國Hatch-Waxman法案實施35年以來，建立健全了法律體系，出臺了詳細(xì)的實施指導(dǎo)原則，藥品監(jiān)管部門和專利機(jī)構(gòu)的聯(lián)動，協(xié)同促進(jìn)了新藥和仿制藥的蓬勃發(fā)展。我國《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》當(dāng)前都在修訂中，對專利鏈接、專利挑戰(zhàn)、專利補(bǔ)償和數(shù)據(jù)保護(hù)等制度也亟待制定，藥監(jiān)和專利部門的協(xié)作也亟待加強(qiáng)。只有建立了公開、公正、規(guī)范和開放的法規(guī)環(huán)境，才會推進(jìn)制藥企業(yè)的快速發(fā)展。

4結(jié)語

縱觀我國藥品審評審批制度改革，任重道遠(yuǎn)，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》為改革指明了方向。切實完成相關(guān)法律的立法，切實加強(qiáng)相關(guān)政府機(jī)構(gòu)之間的聯(lián)動，切實提升現(xiàn)有數(shù)據(jù)平臺的硬件系統(tǒng)和加強(qiáng)數(shù)據(jù)平臺的維護(hù)更新，建立了一套鼓勵新藥研發(fā)的市場保護(hù)和激勵措施，健全仿制藥競爭和申請制度，加強(qiáng)我國政策與國際接軌，最終提升國內(nèi)制藥企業(yè)的國際競爭力，提供更多有效和價廉的藥品，造福廣大民眾。

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（收稿日期：2019-05-07? 本文編輯：劉克明）