韓麗麗

【摘 要】有關(guān)急性腦梗死的基因?qū)W研究已經(jīng)成為臨床研究的熱點，隨著研究的開展和深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者的長鏈非編碼核糖核酸（LncRNA）出現(xiàn)異常改變。LncRNA可分為離散型、會聚型、基因內(nèi)、基因間、正義重疊、反義重疊、增強子型、miRNA宿主基因型，具有復(fù)雜性和多樣性的特征。本文通過對近年來相關(guān)文獻的綜述，介紹了MALAT 1、NILR、HOTAIR、SNHG14、MIAT、HIF 1A-AS2等與急性腦梗死相關(guān)的長鏈非編碼RNA的相關(guān)臨床研究，認(rèn)為隨著研究的不斷進行，越來越多的LncRNA亞型被識別，進而對急性腦梗死的基因?qū)用娴牟∫驅(qū)W研究提供了方向和依據(jù)。同時，對這些LncRNA亞型的研究，能夠為靶向治療提供基礎(chǔ)，進而對急性腦梗死患者的病程進行干預(yù)，改善患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死;長鏈非編碼RNA;核糖核酸

腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死被稱為急性腦梗死，通常是由于腦部血液供應(yīng)的動脈出現(xiàn)粥樣硬化以及血栓形成，導(dǎo)致管腔發(fā)生狹窄甚至出現(xiàn)閉塞，局部腦組織供血不足甚至血液斷流，腦組織出現(xiàn)軟化壞死，進而發(fā)生一系列病變。有關(guān)急性腦梗死的基因?qū)W研究已經(jīng)成為臨床研究的熱點，隨著研究的開展和深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者的長鏈非編碼核糖核酸（LncRNA）出現(xiàn)異常改變。LncRNA是一種長度超過200個核苷酸的非編碼RNA[1]，通過聚合酶II進行轉(zhuǎn)錄，其結(jié)構(gòu)包括5端帽子結(jié)構(gòu)以及3端的的多聚腺苷酸尾巴，其外顯子數(shù)量少于mRNA，而且在不同組織中的表達較低。

目前臨床研究中發(fā)現(xiàn)的與急性腦梗死相關(guān)的LncRNA主要包括肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（MALAT 1）、NILR、Hox轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOTAIR）、SNHG14、心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIAT）、低氧誘導(dǎo)因子1α反義RNA-2（HIF 1A-AS2）、H19、Gm4419、?；撬嵘险{(diào)基因1（TUG1）、母系印跡表達基因3（MEG3）。

1 LncRNA MALAT 1

LncRNA MALAT 1是由Zhang等發(fā)現(xiàn)的[2]，在急性腦梗死的體外模型中發(fā)現(xiàn)大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞在氧糖剝奪和復(fù)氧的情況下，LncRNA的表達會出現(xiàn)明顯的升高，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)該LncRNA是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞病理過程中的新型機制，同時也發(fā)現(xiàn)了LncRNA MALAT 1——miRNA—26b——ULK2調(diào)節(jié)軸的存在，在這一過程中LncRNA MALAT 1對OGD/R所誘導(dǎo)的CMECD損傷起到保護作用，Guo等研究發(fā)現(xiàn)了LncRNA MALAT 1——miR—30a——Beclin調(diào)節(jié)通路，認(rèn)為LncRNA在下調(diào)時通過該通路能夠?qū)iR—30a進行調(diào)節(jié)，進而減少急性腦梗死患者的中樞神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

2 LncRNA NILR

LncRNA NILR在大腦中動脈閉塞模型中的缺血半暗帶中的表達出現(xiàn)明顯上調(diào)[3]，但是隨著神經(jīng)功能損傷加劇LncRNA NILR水平又出現(xiàn)了下調(diào)的趨勢。體內(nèi)模型顯示LncRNA NILR國標(biāo)的具有減少神經(jīng)元凋亡的作用，同時能夠?qū)53在絲氨酸15上的磷酸化的抑制作用起到保護神經(jīng)的作用。

3 LncRNA HOTAIR

一項有關(guān)缺血性腦梗死小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，LncRNA HOTAIR基因沉默后腦梗死小鼠的腦部功能會得到改善，而還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）明顯減少，后者已經(jīng)被證實是導(dǎo)致腦損傷的最常見病因。而LncRNA HOTAIR過表達時NOX2產(chǎn)物會明顯升高，二者的相關(guān)性被RNA的下拉實驗所證實，因此Yang等認(rèn)為LncRNA HOTAIR具有上調(diào)NOX2表達的作用，進而在腦梗死的發(fā)病過程中起到了促進作用。

4 LncRNA SNHG14

研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦組織中的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中LncRNA SNHG14呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，如果敲除該基因，則小膠質(zhì)細(xì)胞的激活被抑制，此時mir-145-5p的表達出現(xiàn)升高，胞漿型磷脂酶 A2IVA（PLA2G4A）的基因表達出現(xiàn)下降。而一向針對LncRNA SNHG14過表達的研究則顯示其能夠促進氧糖剝奪所誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞激活[5]，同時檢測到炎性因子水平的升高，神經(jīng)元凋亡率增加。

5 LncRNA M1AT

LncRNA M1AT于2000年被發(fā)現(xiàn)，Liao[6]等針對188例心肌梗死的研究發(fā)現(xiàn)了單體型塊狀結(jié)構(gòu)的JSNP數(shù)據(jù)庫中FLJ25967基因中的一個SNP，該SNP位于染色體22q12上，而且研究發(fā)現(xiàn)與心肌梗死的相關(guān)性明顯。后續(xù)的的Northern免疫分析實驗中并沒有發(fā)現(xiàn)該基因的長期開放閱讀框，對該基因的4個拼接突變體進行體外翻譯實驗證實了該轉(zhuǎn)錄為非編碼蛋白轉(zhuǎn)錄，所以確認(rèn)為該基因所編碼的是功能性RNA。之后的研究中Qin等認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子能夠限制葡萄糖或者氧化應(yīng)激誘導(dǎo)作用，M1AT印跡的過表達具有解除miR-150-5p對血管內(nèi)皮生長因子的一種作用，如果該基因被敲除，則可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并引發(fā)腦微血管功能障礙。

Zhu[7]等的一項包括189例急性腦梗死和健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者中LncRNA M1AT的表達會呈現(xiàn)明顯的生死趨勢，而且與患者NIHSS評分、MRS評分和高敏C反應(yīng)蛋白、梗死面積均具有相關(guān)性，進而認(rèn)為LncRNA M1AT可以作為急性腦梗死患者的潛在標(biāo)志物，其水平越高，患者預(yù)后越差。

6 LncRNA H1F 1A-AS2

Li等通過構(gòu)建大鼠永久性大腦中動脈閉塞模型對新生血管與缺氧誘導(dǎo)因子的相關(guān)性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型可以誘發(fā)新生血管出現(xiàn)，這種變化會減少梗死區(qū)域miR-153-3p的表達水平，進而增加缺氧誘導(dǎo)因子以及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的水平，LncRNA H1F 1A-AS2出現(xiàn)上調(diào)。在熒光素酶的報告基因分析中，LncRNA H1F 1A-AS2能夠降低HIF 1α的沉默，因此認(rèn)為該基因能夠通過抑制miR-153-3p而上調(diào)HIF 1α，促進血管新生。

7 LncRNA H19

研究已經(jīng)證實急性腦梗死患者血腫的LncRNA H19水平明顯升高，同時與NIHSS評分和TNF-α的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，LncRNA H19與二者為癥相關(guān)的關(guān)系。腦梗死模型的大鼠血樣、白細(xì)胞以及腦組織中的LncRNA H19表達均出現(xiàn)升高的趨勢，而如果敲除BV2細(xì)胞中LncRNA H19基因，則有抑制氧糖剝奪所導(dǎo)致的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，進而促進相關(guān)炎性因子的釋放。Wang等認(rèn)為LncRNA H19能夠通過對小膠質(zhì)細(xì)胞的極化發(fā)硬而促進神經(jīng)炎癥的反應(yīng)。

綜上所述，急性腦梗死的基因?qū)W研究是一個非常廣闊的領(lǐng)域，隨著研究的不斷進行，越來越多的LncRNA亞型被識別，進而對急性腦梗死的基因?qū)用娴牟∫驅(qū)W研究提供了方向和依據(jù)。同時，對這些LncRNA亞型的研究，能夠為靶向治療提供基礎(chǔ)，進而對急性腦梗死患者的病程進行干預(yù)，改善患者的預(yù)后。雖然目前關(guān)于LncRNA與急性腦梗死之間的研究大多是基礎(chǔ)方向的研究，由于倫理學(xué)等一系列問題無法應(yīng)用至臨床，但是隨著研究的深入，必然會對疾病的預(yù)防、干預(yù)、治療產(chǎn)生重要影響。

參考文獻

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