夏麗 陳潔 李秀

摘要：目的? 觀察慢性阻塞性肺疾病（COPD）頻繁急性加重患者與非頻繁急性加重患者臨床特征的差異。方法? 回顧性納入2016年1月～2018年12月合肥市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的274例COPD急性加重患者，根據(jù)患者上一年急性加重次數(shù)分為頻繁組（住院次數(shù)≥2次/年）143例和非頻繁組（住院次數(shù)<2次/年）131例，比較兩組性別、年齡、病程、吸煙量、mMRC評分、共患疾病（高血壓、冠心病、糖尿?。?、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、嗜酸粒細胞百分比、降鈣素原（PCT）、血氣指標（pH、PaO2、PaCO2）及血氧飽和度（SpO2），多因素Logistic回歸分析COPD頻繁急性加重的危險因素。結果? 兩組性別、年齡、白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、嗜酸粒細胞百分比、PCT、pH、PaCO2、共患疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿?。┍容^，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;頻繁組病程、吸煙量、mMRC評分、中性粒細胞百分比、SpO2、PaO2均高于非頻繁組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;多因素Logistic回歸分析顯示，病程、吸煙量、mMRC評分、中性粒細胞百分比是COPD頻繁急性加重的獨立危險因素。結論? COPD頻繁急性加重多病程較長，患者多長期吸煙，臨床中應重視病程長、吸煙量大、mMRC評分高、中性粒細胞百分比高的COPD患者，加強對其的監(jiān)護管理，防止發(fā)生COPD頻繁急性加重。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病;頻繁急性加重;呼吸衰竭;肺功能

中圖分類號：R259? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.027

文章編號：1006-1959（2019）23-0100-04

Clinical Characteristics of Patients with Chronic Exacerbation

of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

XIA Li，CHEN Jie，LI Xiu

（Department of Respiratory Medicine，the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230000，Anhui，China）

Abstract：Objective? To observe the clinical features of patients with frequent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） and patients with infrequent acute exacerbations. Methods? Retrospectively included 274 patients with acute exacerbations of COPD who were admitted to the Department of Respiratory Medicine of Hefei First People's Hospital from January 2016 to December 2018.According to the number of patients with acute exacerbations in the previous year， 143 patients in the frequent group （number of hospitalizations ≥ 2 times / year） and 131 patients in the non-frequent group （number of hospitalizations < 2 times / year） were compared. Compare gender， age， duration of disease， smoking， mMRC score， comorbidity （hypertension， coronary heart disease， diabetes）， white blood cell count， percentage of neutrophils， percentage of lymphocytes， percentage of eosinophils， calcium reduction prime factors （PCT）， blood gas indicators （pH， PaO2， PaCO2） and oxygen saturation （SpO2）， multivariate Logistic regression analysis of risk factors for frequent acute exacerbations of COPD.Results? There were no significant differences in gender， age， white blood cell count， percentage of lymphocytes， percentage of eosinophils， PCT， pH， PaCO2， comorbidity （hypertension， coronary heart disease， diabetes） between the two groups （P>0.05）. The frequent course， smoking， mMRC score， neutrophil percentage， SpO2， PaO2 were higher than the non-frequent group， the difference was statistically significant （P<0.05）; multivariate Logistic regression analysis showed that the course of disease， smoking，the mMRC score and the percentage of neutrophils are independent risk factors for frequent acute exacerbations of COPD.Conclusion? Frequent acute exacerbation of COPD has a long course of disease. Patients with long-term smoking should pay attention to patients with COPD who have long course of disease， high smoking， high score of mMRC and high percentage of neutrophils in clinical practice， strengthen the monitoring and management of it to prevent frequent acute exacerbations of COPD.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Frequent acute exacerbation;Respiratory failure; Pulmonary function

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見病、多發(fā)病，我國40歲以上人群的COPD發(fā)病率為13.7%[1]，預計到2020年COPD將成為全球第3大死亡原因[2]。對于每年急性加重次數(shù)超過2次的COPD患者，通常稱之為頻繁加重，與非頻繁急性加重的患者相比，此類患者健康狀態(tài)更差[3，4]，發(fā)病率及死亡率更高[5，6]，嚴重影響了患者的經(jīng)濟負擔[7]。既往多項研究明確提出將COPD“頻繁急性加重”定義為COPD的一種表型，但導致COPD患者頻繁急性加重的個體易感性及潛在機制至今尚不清楚。如何快速、有效地識別有頻繁急性加重傾向的患者，通過“潛在靶點”進行治療將是未來COPD研究的重點之一。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD）指出COPD患者頻繁急性加重的危險因素可能與基線癥狀多、過去一年急性加重病史等有關。本研究通過收集COPD頻繁急性加重患者與非頻繁急性加重患者臨床資料，分析其差異，旨在探尋COPD頻繁急性加重患者的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性納入2016年1月～2018年12月合肥市第一人民醫(yī)院住院的274例COPD急性加重患者。根據(jù)患者上一年患者急性加重次數(shù)分為頻繁急性加重組（≥2次/年）143例，非頻繁急性加重組（<2次/年）131例。頻繁組男110例，女33例，年齡40～88歲，平均年齡（77.09±8.90）歲;非頻繁組男100例，女31例，年齡40～88歲，平均年齡（76.18±7.91）歲。納入標準：①符合慢阻肺患者頻繁急性加重與非頻繁急性加重定義：慢阻肺急性加重≥? ? ? ?2次/年，在沒有治療的情況下兩次急性加重的間隔時間至少6周，在治療的情況下至少間隔4周，可認為頻繁急性加重，否則為非頻繁急性加重[2];②年齡在40～88歲。排除標準：①合并其他嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病，如胸腔積液、氣胸、肺癌、活動性肺結核、支氣管擴張、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化等;②合并心血管、肝腎、造血系統(tǒng)等嚴重的原發(fā)疾病、精神患者，如心肌梗死、重度心功能不全、慢性腎功能不全、長期透析、白血病等;③有免疫系統(tǒng)嚴重疾病或近2月使用免疫抑制劑。

1.2方法? 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡（歲）、病程（年）、吸煙量（年數(shù)×日吸煙支數(shù)）、改良的英國醫(yī)學委員會呼吸困難評級量表（modified british medical research council，mMRC）、共患疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿病）、入院時的相關指標：白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比（neutrophil ratio，NEU%）、淋巴細胞百分比（lymphocytes，LY%）、嗜酸粒細胞百分比（eosinophil ratio，EOS%）、降鈣素原（PCT）、未吸氧狀態(tài)下的血氣指標（pH、PaO2、PaCO2）及末梢血氧飽和度（SpO2）。

1.3標本采集及檢測? ①血常規(guī)、降鈣素原：患者入院后第2天清晨空腹采靜脈血各2 ml，常溫下放置30 min。使用邁瑞bc5390和西斯美康xs500i血細胞分析儀通過電阻法進行檢測全血細胞及分類計數(shù)，記錄白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、嗜酸粒細胞百分比;使用廣州萬孚生物科技有限公司生產(chǎn)的免疫熒光定量分析儀通過免疫熒光層析法檢測降鈣素原。②血氣分析：患者入院后在未吸氧的靜息狀態(tài)下采集橈動脈、肱動脈或股動脈血2 ml，立即使用cobas b 123血氣分析儀嚴格按照操作說明書檢測，記錄pH值、PaO2、PaCO2。③末梢血氧飽和度：患者入院時休息5 min靜息狀態(tài)下血氧飽和度儀器檢測右手食指末端SpO2。③mMRC評分[2]：0級：患者穩(wěn)定期時劇烈活動出現(xiàn)呼吸困難;1級：平地快步行走或緩慢爬坡時出現(xiàn)呼吸困難;? ?2級：由于呼吸困難，平地快步行走時比同齡人慢或需要停下來休息;3級：平地快步行走100米左右或數(shù)分鐘后即需要停下來喘氣;4級：因嚴重呼吸困難而不能離開家，或在穿衣服時即出現(xiàn)呼吸困難。

1.4統(tǒng)計學方法? 使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，用Shapiro-Wilk進行計量資料的正態(tài)檢驗，連續(xù)性變量符合正態(tài)分布用（x±s）表示，方差齊時用t檢驗，方差不齊時用校正t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料用[M50（P25，P75）]表示，行秩和Mann-Whitney U檢驗;二分類變量（n）表示，行？字2檢驗或Fisher精確概率檢驗。采用多因素Logistic回歸分析篩選COPD患者頻繁急性加重的獨立危險因素，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 COPD患者頻繁急性加重的單因素分析? 兩組性別、年齡、白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、嗜酸粒細胞百分比、PCT、pH、PaCO2、共患疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿?。┍容^，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;相對于非頻繁組患者，頻繁組患者病程更長、吸煙量更大、呼吸困難程度更重、中性粒細胞百分比更高、入院時血氧飽和度更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 COPD患者頻繁急性加重的多因素分析? 多因素回歸分析顯示，患者病程、吸煙量、mMRC、中性粒細胞百分比是COPD頻繁急性加重的獨立危險因素，見表2。

3討論

COPD患者每年約發(fā)生0.5～3.5次急性加重，住院現(xiàn)象普遍，并且嚴重加重患者的經(jīng)濟及身心負擔。從總體上看，COPD患者病情越重，急性加重的頻率越高，其預后也越差。在臨床工作中，改善癥狀是治療COPD的短期目標，而減少COPD患者住院頻率、提高患者生存質(zhì)量是治療的COPD長期目標。既往相關研究更多的關注臨床結局，而對患者反復住院的風險評估較少。因此COPD患者頻繁急性加重的臨床特征已成為近年來國內(nèi)外研究熱點，通過尋找COPD頻繁急性加重的危險因素來預測未來急性加重的風險對COPD的診療及預后具有重要意義，但目前的研究尚無統(tǒng)一定論。

針對COPD頻繁住院患者，本研究從患者的性別、年齡、病程、吸煙量、穩(wěn)定期患者肺功能的基礎狀態(tài)（mMRC評分）、急性加重的感染程度（白細胞計數(shù)、中性比、淋巴比、嗜酸比、降鈣素原）、呼吸衰竭程度（SpO2、pH、PaO2、PaCO2）、共患疾?。ǜ哐獕骸⒐谛牟?、糖尿?。讉€方面入手，試圖分析COPD患者頻繁住院的原因。在單因素分析中，病程、吸煙量、mMRC評分、中性比、SpO2、PaO2可能與患者頻繁急性加重有關，結果顯示患者患病時間、煙草吸入量、穩(wěn)定期肺功能的基礎狀態(tài)、感染程度與患者頻繁急性加重有一定相關性。但在多因素回歸分析中，則僅病程、吸煙量、mMRC評分、中性比與患者頻繁急性加重相關。入院時SpO2、PaO2并非COPD患者頻繁急性加重的危險因素，考慮患者隨機狀態(tài)下的血氧飽和度、動脈血氧分壓易受患者急性加重時氣道炎癥水平、發(fā)病到就診的時長等因素影響，并不能真實的反應患者的基礎狀態(tài)。

本研究結果顯示，COPD患者患病時間越長，其頻繁急性加重風險越高。COPD是一種慢性進行性發(fā)展的疾病，患病時間的長短與其疾病發(fā)展的嚴重程度有關?；疾r間越長，患者肺功能越差，基礎氣道炎癥及全身炎癥水平更高，進而增加其住院頻率。Cao Z等[8]的研究認為，COPD患者病程>5年是其頻繁急性加重的獨立危險因素之一。

持續(xù)的煙草暴露是COPD發(fā)病的重要危險因素之一，1977年Fletcher C和Petop R就提出吸煙患者較不吸煙患者，其肺功能下降速度更快[9]，肺功能的加速下降與患者每年至少發(fā)生1次急性加重的風險增加有關[10]。長期吸煙可以改變患者氣道上皮細胞的線粒體的結構、功能，這與慢阻肺的發(fā)病機制有關，同時長期大量吸煙也可以減弱COPD患者對激素治療的敏感性、干擾氣道炎癥的監(jiān)測，使患者血漿纖維蛋白原水平升高、增加深靜脈血栓和肺栓塞的機率，這些潛在危險因素均可導致患者頻繁急性加重而住院。Tal S等[11]研究證實，吸煙是COPD患者頻繁急性加重的危險因素;Au DH等[12]研究也證實，戒煙降低了COPD患者急性加重的頻率，而且風險的降低與戒煙時間有關。但當前也有研究顯示[10]，COPD患者頻繁急性加重與吸煙無關。

COPD在臨床表現(xiàn)及疾病預后等方面存在異質(zhì)性，單純的依靠肺功能來評估疾病的治療效果及預后遠不能反映疾病的復雜性，同時患者癥狀改善的關鍵也不僅僅局限于其肺功能的改善?？人?、咳痰癥狀的緩解，活動耐力、睡眠質(zhì)量的提高等均是疾病改善的指標，也是臨床工作中評估治療效果的標準。目前GOLD推薦使用CAT或者mMRC評估患者的癥狀及健康狀態(tài)，以往也有研究表明，CAT與mMRC呈正相關，與患者的肺功能呈負相關[13]。Cheng Y等[14]研究認為，COPD頻繁急性加重患者的呼吸困難程度更重;Lee SJ等[15]研究顯示，mMRC評分是COPD患者惡化的重要危險因素，mMRC評分越高，患者越容易出現(xiàn)頻繁急性加重;蔣雪蓮等[16]在預測COPD患者頻繁急性加重的臨床危險因素中發(fā)現(xiàn)mMRC評分是預測因子之一。

本研究顯示，中性粒細胞百分比的COPD患者頻繁急性加重的危險因素之一。中性粒細胞的活化和聚集是COPD主要發(fā)病機制之一，在炎性產(chǎn)物的作用下，外周血中性粒細胞計數(shù)升高可以釋放多種生物活性物質(zhì)，使蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，氣道粘液高分泌、氣道阻力增加、破壞肺血管及肺實質(zhì)。Günay E等[17]研究認為，頻繁急性加重的COPD患者的機體的炎癥反應導致中性粒細胞釋放增多、凋亡減少。目前普遍認為COPD患者大部分急性加重是由中性粒細胞介導的，且與其他細胞類型介導相比，中性粒細胞介導的COPD急性加重患者預后更差，更易出現(xiàn)頻繁急性加重，與本研究結論一致。既往已有研究證實，非特異性炎癥標志物如IL-6、IL-8水平更高者更易導致頻繁急性加重[18]，這與GOLD提出的頻繁急性加重的危險因素可能為IL-8水平增高有關結論相同。而IL-8是中性粒細胞的特異性趨化因子，因此，COPD頻繁急性加重患者中性粒細胞百分比更高。目前多項研究[17，19]證實中性粒細胞數(shù)量增加、淋巴細胞數(shù)量減少導致二者比率增加是預測未來急性加重的獨立危險因素，與本研究結論相一致。

綜上所述，COPD頻繁急性加重患者較非頻繁急性加重患者病程更長、吸煙量更大、呼吸困難程度更重、炎癥指標更高、更易發(fā)生呼吸衰竭。但本研究屬于單中心的小樣本回顧性研究，存在一定的局限性，研究中未將患者穩(wěn)定期治療方案、肺功能等因素納入觀察指標，這對結果可能存在影響，造成與其他研究可能不一致。未來將進行前瞻性、多中心的研究，納入更多臨床指標，確定COPD頻繁急性加重患者的臨床特征。希望通過控制導致患者頻繁加重的危險因素，減少其住院次數(shù)及醫(yī)療負擔，實現(xiàn)個體化治療的目標。

參考文獻：

[1]Wang C，Xu J，Yang L，et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China（the China Pulmonary Health[CPH] study）：a national cross-sectional study[J].Lancet，2018，391（10131）：1706-1717.

[2]Pauwels RA，Buist AS，Calverley PM，et al. Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）Workshop summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，163（5）：1256-1276.

[3]Capozzolo A，Carratù P，Dragonieri S，et al.Clinical and Functional lung Parameters associated with frequent exacerbator phenotype in subjects with severe COPD[J].Respire Care，2017，62（5）：572-578.

[4]Gulati S，Wells JM.Bringing stability to the chronic obstructive pulnonary disease patient：Clinical and pharmacological considerations for frequent exacebators[J].Drugs，2017，77（6）：651-670.

[5]Karoli NA，Rebrov AP.Sudden cardiac death in patients with chronic obstructive Pulmonary disease[J].Kardiologiia，2017，57（2）：83-90.

[6]Molinari N，Briand C，Vachier I，et al.Hospitalizations for COPD exacerbations：Trends and determinants of death[J].COPD，2015，12（6）：621-627.

[7]Kourlaba G，Hillas G，Vassilakopoulos T，et al.The Economic burden of chronic obstructive pulmonary disease in Greece[J].Springer Nature Switzerl and AG，2019，17（1）：111-121.

[8]Cao Z，Ong KC，Eng P，et al.Frequent hospital readmissions for acute exacerbation of COPD and their associated factors[J].Respirology，2006，11（2）：188-195.

[9]Fletcher C，Peto R.The natural history of chronic airflow obstruction[J].Br Med J，1997（1）：1645-1648.

[10]Donaldson GC，Seemunggal TA，Bhowmik A，et al.Relationship between exacerbation frequency and lung fuction decline in chronic obstructive pulmonary disease[J].Original Article，Thorax 2002，57（10）：847-852.

[11]Tal S，Adir Y，Stein N，et al.COPD exacerbator phenotype is inversely associated with current smoking but not with haptoglobin phenotype[J].Isr Med Assoc J，2019，21（1）：19-23.

[12]Au DH，Bryson CL，Chien JW，et al.The effects of smoking cessation on the risk of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations[J].Gen Intern Med，2009，24（4）：457-463.

[13]袁義，楊剛.慢性阻塞性肺疾病評估測試在急性加重期的研究[J].臨床肺科雜志，2014，19（5）：807-809.

[14]Cheng Y，Tu X，Pan L，et al.Clinical characteristics of chronic bronchitic，emphysematous and ACOS phenotypes in COPD patients with frequent exacerbations[J].International Journal of COPD，2017（12）：2069-2074.

[15]Lee SJ，Lee SH，Kim YE，et al.Clinical Features according to the Frequency of Acute Exacerbation in COPD[J].Tuberc Respir Dis（Seoul），2012，72（4）：367-373.

[16]蔣雪蓮，鐘萍，黃成亮，等.氧化應激反應標志物在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者血清中的表達和意義[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2016，15（6）：542-547.

[17]Günay E，Sarinc Ulasli S，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio in chronic obstructive pulmonary disease：a retroapective study[J].Inflammation，2014，37（2）：374-380.

[18]Bhowmik A，Seemugal TA，Sapsford RJ，et al.Relation of sputum inflammation makers to symptoms and lung fuction changes in COPD exacerbations[J].Thorax， 2000，55（2）：114-120.

[19]Lee H，Um SJ，Kim YS，et al.Association of the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio with Lung Function and Exacerbations in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].PLoS One，2016，11（6）：e0156511.

收稿日期：2019-8-28;修回日期：2019-9-16

編輯/成森