丁勝蘭 劉智平

摘要：糖尿病痛性神經(jīng)病變（PDN）是一種臨床常見以疼痛為主要特征的周圍神經(jīng)病變，患者可出現(xiàn)劇烈的肢體疼痛、伴睡眠障礙及抑郁，同時易發(fā)生足部潰瘍，甚至導(dǎo)致截肢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前PDN發(fā)病機制尚未明確，探究PDN的危險因素對于疾病早期預(yù)防具有重要意義。本文通過對PDN的危險因素研究現(xiàn)狀進行綜述，旨在為臨床防治PDN及探索發(fā)病機制提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：痛性神經(jīng)病變;糖尿病;危險因素

中圖分類號：R587.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.014

文章編號：1006-1959（2019）23-0051-04

Research on Risk Factors of Painful Diabetic Neuropathy

DING Sheng-lan，LIU Zhi-ping

（Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Painful diabetic neuropathy （PDN） is a common peripheral neuropathy of diabetes characterized by pain， patients with limbs pain， sleep disorders and depression，meanwhile，patients with PDN are prone to foot disease， which can lead to amputations，severely affecting the quality of life. The pathogenesis of PDN is unclear. It is of great significance for early prevention to explore the risk factors of PDN. This article summarizes the current states of risk factors for PDN， in order to provide some reference for clinical treatment and prevention of PDN and exploration the pathogenesis of PDN.

Key words：Painful diabetic neuropathy;Diabetes mellitus;Risk factors

糖尿病痛性神經(jīng)病變（painful diabetic neuropathy，PDN）是一種臨床常見的周圍神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端受累肢體對稱性疼痛，其發(fā)生率為21%～53.7%[1-3]，且其發(fā)生率隨糖尿病發(fā)生率的增加而不斷增加[4]。與無痛性神經(jīng)病變（painless diabetic neuropathy）患者相比，PDN患者的睡眠、生活質(zhì)量和工作效率受到嚴(yán)重影響[5，6]，醫(yī)療負(fù)擔(dān)也隨之加重[7]，此類患者常合并焦慮和抑郁等心理問題，其焦慮和抑郁的程度與疼痛程度呈正相關(guān)[8]。目前PDN的發(fā)病機制尚不清楚，探索疾病相關(guān)的危險因素可幫助臨床醫(yī)護人員識別 PDN高危人群，采取針對性措施防治PDN。本文對PDN危險因素的研究現(xiàn)狀進行綜述，旨在全面了解和評價PDN的危險因素，幫助醫(yī)護人員識別PDN的危險因素及更好的防治PDN。

1人口學(xué)特征

1.1性別? 研究表明，女性糖尿病患者PDN的發(fā)生率高于男性[9，10]，提示性別可能與PDN發(fā)生相關(guān)。Jambart S等[1]流行病學(xué)調(diào)查表明，性別是糖尿病患者發(fā)生PDN的獨立危險因素之一，女性發(fā)生PDN的風(fēng)險較男性高27%。Abbott CA等[2]研究表明，女性出現(xiàn)疼痛神經(jīng)病變癥狀的風(fēng)險比男性高50%。Jane SW等[3]研究發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)生PDN的風(fēng)險比男性高68%。Kim SS等[11]研究發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)生PDN的風(fēng)險比男性高49%。上述研究表明女性糖尿病患者更易發(fā)生PDN，其原因可能與女性疼痛感知的敏感性更高有關(guān)[12]。然而有研究表明[13]，在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中女性占比高于男性，而在PDN患者中男性所占的比例高于女性，提示男性發(fā)生PDN的風(fēng)險可能高于女性，出現(xiàn)這種研究間結(jié)論不一致的情況可能與研究人群和樣本量有關(guān)。

1.2年齡? 年齡與PDN的發(fā)生有關(guān)。Jmbart S等[1]研究結(jié)果顯示，與<50歲的患者相比，50～64歲和≥65歲的患者發(fā)生PDN的風(fēng)險分別增加0.75倍和1.13倍。Abbott CA等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與2型糖尿病PDN患者相比，年齡與1型糖尿病痛性神經(jīng)病變患者的關(guān)系更加密切。Acker KV等[14]研究表明，年齡每增加10歲，PDN的發(fā)生風(fēng)險將增加0.47倍。

1.3民族和地區(qū)? 不同的民族發(fā)生PDN的風(fēng)險可能是不同的。研究發(fā)現(xiàn)[2]，東南亞人發(fā)生PDN的可能性較非洲加勒比人和歐洲人增加了50%。另一研究結(jié)果顯示[1]，與居住于埃及的糖尿病患者相比，居住地在海灣國家和黎巴嫩的糖尿病患者發(fā)生痛性神經(jīng)病變的風(fēng)險將分別降低56%和34%，但這類人群的民族特征未在文中提及。民族和居住地區(qū)對PDN發(fā)生的影響可能與生活習(xí)慣、經(jīng)濟及醫(yī)療條件有關(guān)。

1.4體質(zhì)指數(shù)（BMI）? BMI由體重（kg）/身高（m2）而得，是衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標(biāo)準(zhǔn)。BMI與PDN的發(fā)生有一定相關(guān)性。研究表明[15]，BMI是PDN發(fā)生的獨立危險因素之一，且BMI每增加1 kg/m2，糖尿病患者發(fā)生PDN的風(fēng)險增加22%。BMI≥30 kg/m2的糖尿病患者發(fā)生PDN的風(fēng)險較BMI<30 kg/m2的患者高35%[1]。其相關(guān)機制可能與以下有關(guān)：①力學(xué)和結(jié)構(gòu)假說：重量增加了關(guān)節(jié)和脊柱的負(fù)擔(dān)，是疼痛與肥胖關(guān)系的機制之一;②肥胖者炎癥因子白介素-6（IL-6））和C-反應(yīng)物蛋白（CRP）的表達上調(diào)，瘦素水平的增加，維生素D的減少均可能是導(dǎo)致疼痛發(fā)生的機制[16]。但Pruitt IJ等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PDN患者與無痛性神經(jīng)病變患者BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組體重比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），即無痛性神經(jīng)病變患者的體重更重。

2疾病相關(guān)特征及合并癥

2.1糖尿病類型? Jambart S等[1]通過對387例1型糖尿病（T1DM）患者和3710例T2DM患者行多因素分析，結(jié)果表明T1DM患者發(fā)生PDN的可能性比T2DM患者高約60%。而Abbott CA等[2]通過對1338例T1DM患者和14206例T2DM患者進行分析，結(jié)果表明T2DM患者出現(xiàn)疼痛的神經(jīng)病變癥狀的危險度較T1DM患者高83%，調(diào)整年齡和糖尿病病程后，這種危險度上升到110%。Ahmad SF等[17]研究結(jié)果表明，T2DM患者較T1DM患者有更高的痛性神經(jīng)病變發(fā)生率，但Jambart S等和Ahmad SF等的研究未調(diào)整其他因素，說明糖尿病類型可能與PDN的發(fā)生有關(guān)，但T1DM和T2DM在PDN中發(fā)病機制中的作用仍需進一步研究。

2.2糖尿病病程? 糖尿病病程是周圍神經(jīng)病變的影響因素[18]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程與PDN的發(fā)生有關(guān)，糖尿病病程超過10年與病程10年以內(nèi)的患者相比，PDN發(fā)生的風(fēng)險增加1.43倍[1]，且糖尿病病程每增加1年，PDN的發(fā)生風(fēng)險增加9%[14];病程每增加5年，PDN的發(fā)生風(fēng)險增加14%[19]。上述研究提示臨床醫(yī)護人員在對糖尿病患者進行周圍神經(jīng)病變的篩查的同時，應(yīng)關(guān)注患者的神經(jīng)疼痛癥狀，并采取針對性治療和護理措施。

2.3血糖控制? 空腹血糖、糖化血紅蛋白是糖尿病痛性神經(jīng)病變的獨立危險因素[20，21]。Pai YW等[22]研究納入275例T2DM患者進行回顧性病例對照研究，結(jié)果表明空腹血糖變異系數(shù)與PDN的發(fā)生獨立相關(guān)。Oyibo SO等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PDN患者的平均血糖值、血糖漂移的平均振幅和M值（測量任意點的葡萄糖偏差）均高于無痛性神經(jīng)病變患者。以上研究結(jié)果提示不論是T1DM還是T2DM，血糖控制相關(guān)的參數(shù)均與PDN的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，提示良好的血糖控制可能對預(yù)防或延緩PDN的發(fā)生具有重要意義，可進一步研究驗證。

2.4糖尿病并發(fā)癥? 糖尿病并發(fā)癥及其他合并癥糖尿病的并發(fā)癥并非互相獨立，而是互相影響。有研究表明[1]，糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病痛性神經(jīng)病變的獨立危險因素，提示微血管病變可能在PDN的發(fā)病機制起一定作用。此外，高血壓、高血脂、肥胖及既往腦血管病史等[11，14]合并癥的存在與糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)，與非痛性神經(jīng)病變患者相比，痛性神經(jīng)病變患者合并癥更多。踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）可以反應(yīng)外周? ?動脈閉塞的情況，不正常的ABI（即ABI<0.9）會使 糖尿病痛性神經(jīng)病變發(fā)生的可能性增加將近2.5倍，提示動脈硬化疾病與糖尿病痛性神經(jīng)病變發(fā)? 生有關(guān)[3]。

2.5神經(jīng)病變檢查? 研究發(fā)現(xiàn)[24]，糖尿病患者自主神經(jīng)功能、振動覺閾值與PDN相關(guān)，提示小纖維神經(jīng)功能與PDN有一定相關(guān)性。密歇根神經(jīng)病變篩查指數(shù)（Michigan neuropathy screening index，MNSI）是評價神經(jīng)病變的常用工具之一，MNSI≥2分表示存在糖尿病周圍神經(jīng)病變。Jane SW等[3]研究發(fā)現(xiàn)，MNSI≥2分比MNSI<2分的糖尿病患者發(fā)生PDN的風(fēng)險增加69%。Spallone V等[15]研究采用改良密歇根糖尿病神經(jīng)病變評分（Michigan diabetic neuropathy score，MDNS）工具評價糖尿病神經(jīng)病變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MDNS的分值與PDN獨立相關(guān)，且MNSI每增加1分，發(fā)生PDN的風(fēng)險增加27%。Themistocleous AC等[25]通過多倫多臨床評分系統(tǒng)（Toronto clinical scoring system，TCSS）評估糖尿病患者神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度，TCSS與神經(jīng)性疼痛呈正相關(guān)。Raputova J等[9]研究發(fā)現(xiàn)，改良版的多倫多臨床神經(jīng)病變得分、熱痛覺、溫度覺與PDN獨立相關(guān)。以上研究均說明PDN的發(fā)生與大、小纖維神經(jīng)功能均有關(guān)聯(lián)。

3生活方式

有研究表明[26]，改變生活方式可以減少糖耐量受損人群的糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生率、降低糖尿病相關(guān)死亡率，說明生活方式對于糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。不良的生活方式可能會影響糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。研究表明[27，28]，飲酒和吸煙這兩種不良生活方式與糖尿病痛性神經(jīng)病變的發(fā)生有關(guān)。缺乏運動也是PDN發(fā)生的獨立危險因素[29]。Jane SW等[3]研究將運動分為規(guī)律運動和不規(guī)律運動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動與PDN的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)，但值得注意的是不規(guī)律運動的OR值為1.45。已有的小樣本干預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)，短期的運動干預(yù)（太極或有氧的跑步機鍛煉）可明顯減輕PDN患者的疼痛? ? 程度、改善患者的生活質(zhì)量[30]。生活方式干預(yù)是一種低成本高收益的方法，為明確生活方式改變對PDN的影響，可進一步開展相關(guān)研究。依從性在疾病治療中常扮演重要角色，2018年沙特阿拉伯一項樣本量? 為242例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)[21]，治療依從性與PDN發(fā)生獨立相關(guān)，提示醫(yī)護人員應(yīng)加強關(guān)注糖尿病患者健康教育，提高患者依從性，不僅可以加強治療效果，同時在預(yù)防或延緩并發(fā)癥方面具有重要意義。

4生化指標(biāo)

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是巨噬細(xì)胞分泌的由157個氨基酸組成的可溶性多肽，主要參與炎癥和免疫反應(yīng)。研究表明[31]，高水平TNF-α是PDN發(fā)生的危險因素。可能與機體受到高血糖或其他因素刺激后激活巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生大量炎癥因子TNF-α，誘發(fā)疼痛反應(yīng)的機制有關(guān)[32]。Doupis J等[33]研究表明，PDN患者的CRP水平和可溶性細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）水平高于無痛性神經(jīng)病變患者，提示炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙可能與PDN有一定關(guān)聯(lián)。此外，高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、尿蛋白被認(rèn)為糖尿病痛性神經(jīng)病變發(fā)生的獨立危險因素[28]。維生素D是一種脂溶性維生素，有研究發(fā)現(xiàn)[34]，維生素D與糖尿病痛性神經(jīng)病變獨立相關(guān)。外源性補充維生素D可以減輕PDN患者的疼痛程度[35]，說明維生素D可能在PDN的發(fā)病機制起一定作用。

5遺傳因素

Galer B等[36]研究報道，56%的PDN患者有PDN家族史，說明遺傳基礎(chǔ)在PDN的發(fā)生發(fā)展中也起一定作用。Cheng KI等[37]研究比較了糖尿病足潰瘍伴疼痛患者和不伴疼痛患者的阿片受體mu 1（OPRM1）的118核苷酸變異情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)118核苷酸變異的糖尿病足潰瘍患者疼痛感受更少。兩項全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）[38，39]對PDN患者和糖尿病對照患者的基因結(jié)果進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GFRA2、ZSCAN20-TLR12P和HMGB1P46基因與PDN有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)[40]，P2RX7基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與PDN的疼痛敏感性相關(guān)?；蛟赑DN發(fā)病機制中所起作用是不可改變的，但是通過探索發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致PDN發(fā)生的基因，對針對性疼痛治療具有指導(dǎo)意義。

6總結(jié)

PDN是多種因素導(dǎo)致的疾病，包括性別、年齡、民族及遺傳等不可變危險因素和BMI、血糖控制、合并癥、生活方式等可變危險因素，臨床應(yīng)關(guān)注PDN高危人群，并采取措施控制可變危險因素以預(yù)防和治療PDN。雖然已有研究發(fā)現(xiàn)許多PDN的危險因素，但由于不同國家和地區(qū)采取的PDN診斷方式不同和樣本量差異，導(dǎo)致研究結(jié)果間存在爭議性，同時PDN仍存在未知的危險因素。因此，未來的研究應(yīng)采用客觀統(tǒng)一的PDN診斷標(biāo)準(zhǔn)進行大樣本多中心的隊列研究進一步研究PDN的危險因素。

參考文獻：

[1]Jambart S，Ammache Z，Haddad F，et al.Prevalence of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy among Patients with Diabetes Mellitus in the Middle East Region[J].J Int Med Res，2011，39（2）：366-377.

[2]Abbott CA，Malik RA，Van Ross ERE，et al.Prevalence and Characteristics of Painful Diabetic Neuropathy in a Large Community-Based Diabetic Population in the U.K[J].Diabetes Care，2011，34（10）：2220-2224.

[3]Jane SW，Lin MS，Chiu WN，et al.Prevalence，discomfort and self-relief behaviours of painful diabetic neuropathy in Taiwan：a cross-sectional study[J].BMJ Open，2016，6（10）：e011897.

[4]International Diabetes Federation：IDF DIABETES ATLAS Eighth edition2017[EB/OL].[2019-5-18].https：//diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html

[5]Alleman CJM，Westerhout KY，Hensen M，et al.Humanistic and economic burden of painful diabetic peripheral neuropathy in Europe：A review of the literature[J].Diabetes Res Clin Pract，2015，109（2）：215-225.

[6]Degu H，Wondimagegnehu A，Yifru YM，et al.Is health related quality of life influenced by diabetic neuropathic pain among type II diabetes mellitus patients in Ethiopia？[J].PLoS One，2019，14（2）：e0211449.

[7]Ebata-Kogure N，Nozawa K，Murakami A，et al.Clinical and economic burdens experienced by patients with painful diabetic peripheral neuropathy：An observational study using a Japanese claims database[J].PLoS One，2017，12（10）：e0187250.

[8]Damato C，Morganti R，Greco C，et al.Diabetic peripheral neuropathic pain is a stronger predictor of depression than other diabetic complications and comorbidities[J].Diab Vasc Dis Res，2016，13（6）：418-428.

[9]Raputova J，Srotova I，Vlckova E，et al.Sensory phenotype and risk factors for painful diabetic neuropathy：A cross-sectional observational study[J].Pain，2017（12）：1.

[10]Pruitt IJ，Moracho-Vilrriales C，Threatt T，et al.Identification，prevalence，and treatment of painful diabetic neuropathy in patients from a rural area in South Carolina[J].J Pain Res，2017（10）：833-843.

[11]Kim SS，Won JC，Kwon HS，et al.Prevalence and clinical implications of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes：Results from a nationwide hospital-based study of diabetic neuropathy in Korea[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，103（3）：522-529.

[12]Hashmi JA，Davis KD.Deconstructing sex differences in pain sensitivity[J].Pain，2014（155）：10-13.

[13]Wu EQ，Borton J，Said G，et al.Estimated prevalence of peripheral neuropathy and associated pain in adults with diabetes in France[J].Curr Med Res Opin，2007，23（9）：2035-2042.

[14]Acker KV，Bouhassira D，Bacquer DD，et al.Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics[J].Diabetes Metab，2009，35（3）：206-213.

[15]Spallone V，Morganti R，D'Amato C，et al.Clinical correlates of painful diabetic neuropathy and relationship of neuropathic pain with sensorimotor and autonomic nerve function[J].Eur J Pain，2011（15）：153-160.

[16]Akiko O，Bradford H.The association between chronic pain and obesity[J].J Pain Res，2015（8）：399-408.

[17]Ahmad SF，Alkandri ME，Al-Hashel JY，et al.Prevalence and Treatment Options for Diabetic Neuropathic Pain in Kuwait[J].Journal of Medical Science and Clinical Research，2017，5（10）：28608-28614.

[18]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2018，38（4）：292-344.

[19]Sorensen L，Molyneaux L，Yue DK.Insensate versus painful diabetic neuropathy：the effects of height，gender，ethnicity and glycaemiccontrol[J].Diabetes Res Clin Pract，2002，57（1）：45-51.

[20]Pai YW，Lin CH，Lee IT，et al.Prevalence and biochemical risk factors of diabetic peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in Taiwanese adults with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes & Metabolic Syndrome：Clinical Research & Reviews，2017：S187140211730317X.1

[21]Algeffari MA.Painful Diabetic Peripheral Neuropathy among Saudi Diabetic Patients is Common but Under-recognized：Multicenter Cross-sectional study at primary health care setting[J].Journal of Family & Community Medicine，2018，25（1）：43-47.

[22]Pai YW，Lin CH，Lee IT，et al.Variability of fasting plasma glucose and the risk of painful diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab，2018，44（2）：129-134.

[23]Oyibo SO，Prasad YDM，Jackson NJ，et al.The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy：a pilot study[J].Diabetic Med，2010，19（10）：870-873.

[24]Gandhi RA，Marques JLB，Selvarajah D，et al.Painful diabetic neuropathy is associated with greater autonomic dysfunction than painless diabetic neuropathy[J].Diabetes Care，2010，33（7）：1585-1590.

[25]Themistocleous AC，Ramirez JD，Shillo PR，et al.The Pain in Neuropathy Study （PiNS）：a cross-sectional observational study determining the somatosensory phenotype of painful and painless diabetic neuropathy[J].Pain，2016（5）：1132-1145.

[26]Gong Q，Zhang P，Wang J，et al.Morbidity and mortality after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance：30-year results of the Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7（6）：452-461.

[27]Aslam A，Singh J，Rajbhandari S.Prevalence of Painful Diabetic Neuropathy Using the Self-Completed Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Questionnaire in a Population with Diabetes[J].Can J Diabetes，2015，39（4）：285-295.

[28]Bouhassira D，Letanoux M，Hartemann A Chronic Pain with Neuropathic Characteristics in Diabetic Patients：A.French Cross-Sectional Study[J].PLoS One，2013，8（9）：e74195.

[29]關(guān)媛，高燕玲，繆小萍，等.運動時間及尿蛋白與痛性糖尿病神經(jīng)病變的相關(guān)性分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（23）：21-24.

[30]Dixit S，Maiya A，Shastry B.Effect of aerobic exercise on quality of life in population with diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes：a single blind，randomized controlled trial[J].Qual Life Res，2014（23）：1629-1640.

[31]Purwata TE.High TNF-alpha plasma levels and macrophages iNOS and TNF-alpha expression as risk factors for painful diabetic neuropathy[J].J Pain Res，2011（4）：169-175.

[32]Covey WC，Ignatowski TA，Knight PR，et al.Brain-derived TNFalpha： involvement in neuroplastic changes implicated in the conscious perception of persistent pain[J].Brain Res，2000，859（1）：113-122.

[33]Doupis J，Lyons TE，Wu S，et al.Microvascular Reactivity and Inflammatory Cytokines in Painful and Painless Peripheral Diabetic Neuropathy[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（6）：2157-2163.

[34]Shillo P，Selvarajah D，Greig M，et al.Reduced vitamin D levels in painful diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetic Med，2019，36（1）：44-51.