青山 許娟（通訊作者）

（貴陽市藥品不良反應監(jiān)測中心 貴州 貴陽 550003 ）

病例：患者，女，17歲，體重45kg，身高160cm，因先天性心臟病入院行手術(shù)治療，術(shù)前完善相關(guān)檢查后，于2017年12月25日13:54予患者肝素鈉注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司，批號：51706101）18000單位中心靜脈（頸內(nèi)靜脈）靜推約2分鐘內(nèi)，全身肝素化后進行升主動脈、上下腔靜脈分別插管，常規(guī)建立體外循環(huán)。14:00行房間隔缺損修補術(shù)，手術(shù)順利，輔助循環(huán)后血壓達114/55mmHg，順利停機。在體外循環(huán)后為恢復正常凝血功能，15:24予硫酸魚精蛋白注射液（北京悅康凱悅制藥有限公司，批號：09160602）300mg:30ml+0.9%氯化鈉注射液20ml中心靜脈（頸內(nèi)靜脈）推注中和肝素，推注約6分鐘后即15:30，患者血壓由114/55mmHg明顯下降至75/40mmHg，肺動脈壓力明顯升高至80mmHg，考慮為藥物引起，立即停止推注（此時已推注約27ml），予腎上腺素、地塞米松等藥物處理后血壓可恢復至100/60mmHg，肺動脈張力緩解，心率90～100次/分，律齊，拔除主動脈插管，之后逐漸出現(xiàn)氣道壓升高，肺動脈張力升高，中心靜脈壓升高，大量粉紅色泡沫痰，動脈血壓下降，考慮頑固性魚精蛋白過敏反應，予吸痰、抗過敏、升壓等處理，效果不佳，18:27再次全身肝素化后建立體外循環(huán)并循超濾輔助治療2小時35分鐘仍無效，經(jīng)6小時40分鐘搶救無效于22:30宣布死亡。

術(shù)前予肝素鈉注射液按400U/kg（患者體重45kg），總量18000U從中心靜脈（頸內(nèi)靜脈）推注給藥行全身肝素化。該肝素鈉注射液說明書中“用法用量”示“靜脈注射：首次5000～10000單位，之后，或按體重每4小時100單位/kg，用氯化鈉注射液稀釋后應用”?？梢娫摶颊咚檬状蝿┝?8000U遠大于說明書中的最大劑量10000U。經(jīng)查閱相關(guān)文獻，我們發(fā)現(xiàn)CPB手術(shù)中為達到抗凝效果，超說明書用量使用肝素鈉注射液可能是普遍現(xiàn)象。由欽軍、李立環(huán)主編，人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床心血管麻醉實踐》一書中，明確指出體外循環(huán)前肝素化首次量通常為400U/kg，使ACT值至少達480s以上[4]。美國胸外科醫(yī)生學會（STS）、心血管麻醉醫(yī)師協(xié)會（SCA）、美國體外循環(huán)技術(shù)協(xié)會（AMSECT）聯(lián)合發(fā)布的CPB中抗凝治療的臨床實踐指南中，建議基于體重推算普通肝素的推注劑量對于現(xiàn)實充分抗凝是合理的，但是由于肝素的個體反應是異質(zhì)的，并且需要再CPB開始之前進行抗凝的治療功能測試，而這與使用的推注劑量無關(guān)[5]。此外，在美國國立醫(yī)學圖書館網(wǎng)站，查詢到法瑪西亞普強公司生產(chǎn)的肝素鈉注射液說明書，在用法用量中明確列出心臟和血管的手術(shù)中肝素的使用劑量[6]：接受全身灌注進行心內(nèi)直視手術(shù)的患者應接受每千克體重至少150單位肝素鈉的初始劑量。通常，每公斤300單位的劑量用于持續(xù)時間少于60分鐘，每公斤400單位的劑量用于持續(xù)時間超過60分鐘。因此，我們認為國內(nèi)肝素鈉注射液說明書對體外循環(huán)臨床操作的指導性并不強，說明書嚴重滯后于臨床實踐。我們建議國內(nèi)肝素鈉注射液的生產(chǎn)企業(yè)，能基于臨床實驗數(shù)據(jù)和參考國外指南、說明書，國內(nèi)專著、專家共識等，及時修訂說明書內(nèi)容，在“用法用量”項可以將不同用藥情況加以區(qū)分，可以將普通的抗凝和體外循環(huán)的全身肝素化使用進行分開說明，這樣不僅使說明書真正能對臨床用藥起指導作用，而且還能讓手術(shù)醫(yī)生擺脫長期處于超說明書使用的尷尬的境地。

該病例硫酸魚精蛋白的單次用量為300mg，但實際從開始用藥到不良反應發(fā)生即停止用藥，共6分鐘時間內(nèi)靜推約165mg的量來說，給藥劑量和速度都超過說明書的范圍，說明書所示“靜注：用量與最后1次肝素使用量相當（1mg硫酸魚精蛋白可中和100單位肝素）”，“緩慢靜注,一般以每分鐘0.5ml的速度靜注，在10分鐘內(nèi)注入量以不超過50mg為度”。臨床實際中魚精蛋白注射液的使用，是根據(jù)肝素的用量、ACT及患者的體重綜合考慮，但又有文獻報道魚精蛋白不良反應與給藥劑量和給藥速度密切相關(guān)。江臘梅等報道[8]，47例魚精蛋白致嚴重低血壓不良反應中，有33例患者給藥劑量都超過100mg，發(fā)生不良反應可能與給藥劑量有關(guān)。都興東等報道[9]，靜脈注射魚精蛋白時，應特別強調(diào)緩慢給藥，一般在10min以上，可減輕副作用，防止血壓下降。有實驗表明[7]，游離魚精蛋白明顯減弱心肌細胞β腎上腺素能反應性，其負性肌力效應與劑量有關(guān)，而肝素—魚精蛋白復合物并不影響心肌收縮力，只有減少血中游離魚精蛋白濃度能減輕毒性反應，所以用適量而又較少的魚精蛋白中和肝素是預防毒性反應發(fā)生的關(guān)鍵。

魚精蛋白不良反應主要分為三種類型：（1）低血壓型：表現(xiàn)為血壓輕至中度下降，快速輸注魚精蛋白時最容易出現(xiàn)；（2）過敏反應/類過敏反應型：表現(xiàn)為皮膚、黏膜和內(nèi)臟水腫，支氣管痙攣，外周血管阻力和血壓降低；（3）嚴重肺血管收縮型：表現(xiàn)為血壓嚴重下降、右心室膨脹、肺動脈高壓、呼吸道阻力增加、支氣管痙攣或氣管內(nèi)溢出大量紅色泡沫痰。亦有學者將第3型細分為災難性肺動脈高壓型和延遲性非心源性肺水腫型，但以上3種不同類型的不良反應在臨床上呈交叉出現(xiàn)，無法截然分開，以上分型共同的臨床表現(xiàn)均為血壓下降。本病例符合魚精蛋白不良反應類型的第3型。該類型臨床較少見，約占3%，多發(fā)生在肺血流動力學異常的病人，一旦發(fā)生常導致嚴重后果甚至死亡。其發(fā)生機制可能是魚精蛋白肝素復合體激活補體系統(tǒng)，引起白細胞和血小板活化、肺內(nèi)聚集釋放出溶酶體酶和氧自由基使細胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，并激活花生四烯酸代謝，血栓素A2大量生成，共同致肺血管及支氣管發(fā)生強烈收縮。

結(jié)束語：對于魚精蛋白不良反應的防治，最為關(guān)鍵的是一旦出現(xiàn)重度不良反應癥狀時，應立即重新建立體外循環(huán)進行輔助轉(zhuǎn)流，不僅可以迅速穩(wěn)定血流動力學狀況，改善重要臟器的血液灌注不足導致的缺氧狀態(tài)，而且可以減少循環(huán)中游離魚精蛋白，從而減輕游離魚精蛋白對心肌細胞的毒性作用。以本病例而言，患者出現(xiàn)不良反應時及時給予腎上腺素、地塞米松等藥物處理后，患者血壓有所恢復，肺動脈張力緩解，但過后逐漸惡化，此時只是再次給予抗過敏、升壓等處理，未立即再次建立體外循，可能錯過了最佳搶救時機。所以在使用魚精蛋白時，應嚴密監(jiān)測血壓、CVP、氣道壓力、肺動脈壓、心率及心臟外觀等變化，一旦出現(xiàn)異常，應考慮魚精蛋白的不良反應，迅速做出判斷并及時給予對癥處理。另有研究提示針對魚精蛋白的災難性心血管反應可能由一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷決定的和內(nèi)皮介導的，這表明亞甲藍可能是這種情況下的治療選擇，但缺乏干預的證據(jù)[10]。魚精蛋白的不良反應只能通過完全不使用魚精蛋白才能避免，現(xiàn)有研究當患者因各種原因無法再使用魚精蛋白時，重組PF4可作為肝素的拮抗劑在體外動物研究和少量病例報告中使用[11]，另有研究用直接凝血酶抑制劑比伐盧定進行抗凝治療似乎比肝素和魚精蛋白組合更安全有效，即使它可能會增加出血過多的風險[12]。此外，加強對手術(shù)醫(yī)護人員不良反應相關(guān)知識培訓,使其充分認識魚精蛋白不良反應的臨床表現(xiàn)和發(fā)生特點，這將對預防和治療不良反應起到關(guān)鍵作用。