心腦血管疾病是導致人類死亡的首位原因[1-2]，膽固醇水平升高是最重要的危險因素[3-4]，膽固醇假說已升級為膽固醇原則[5]。雖然他汀類藥物和新型前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)抑制劑具有強大的降脂效應，但前者的不良反應和后者的昂貴價格限制了其臨床應用，新型降膽固醇藥物研發(fā)一直是醫(yī)學界最關注的研究領域之一。

大量研究發(fā)現(xiàn)，寒氣(冷暴露)可以顯著影響膽固醇代謝，但出現(xiàn)了兩種截然相反的研究結果。一部分研究發(fā)現(xiàn)，寒氣可以激活脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)依賴性脂解[6-7]，這一脂肪活化過程可以顯著降低血清膽固醇水平[8]。而另外一部分研究發(fā)現(xiàn)，寒氣暴露可以升高血清膽固醇水平[9]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，對于C57BL/6J小鼠，4周持續(xù)寒氣暴露(4 ℃)可使總膽固醇(TC)水平降低30%，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低63%；而對于載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠，4周持續(xù)寒氣暴露(4 ℃)可使TC水平升高20%，LDL-C水平升高25%。寒氣對膽固醇代謝的影響為何會出現(xiàn)兩種截然不同的效應，現(xiàn)從中醫(yī)理論角度進行分析。

1 中醫(yī)認為高脂血癥屬“濁邪”范疇

中醫(yī)學中沒有“高脂血癥”的概念，但對類似高脂血癥的認識最早可溯源至《黃帝內經》的“膏脂學說”[10]，中醫(yī)認為其發(fā)生與“濁邪”密切相關，屬于“濁毒”“脂濁”“血濁”“濕濁”等范疇。楊克雅等[11]提出高脂血癥從“濁毒”論治的思路，認為該病的發(fā)生由“濁邪”久積蘊毒所致。李翌萌等[12]認為“脂濁”是高脂血癥的主要病機，當用升清降濁法治療。王新陸教授在《腦病辨證》中提出“血濁”的概念，認為高脂血癥是血中彌漫之濁氣[13]?！皾駶帷笔歉咧Y的主要病機，“諸濕腫滿，皆屬于脾”(《素問·至真要大論》) ，脾失健運，多生濕氣；《溫病條辨》云：“濕久濁凝”，濕、濁相合，導致血脈清濁相雜，逐漸形成脈府之血渾濁不清的狀態(tài)，即為高脂血癥。濁毒、脂濁、血濁、濕濁均為濁邪，現(xiàn)代中醫(yī)藥治療原發(fā)性高脂血癥多從濁邪入手，顯示出一定的潛力。

2 “寒氣”為六氣之一

作為中醫(yī)學理論的核心內容之一，“寒”具有豐富的內涵，廣泛涉及自然、人體、疾病、治法、藥性等方面。自然范疇之“寒”指“六氣”之“寒氣”，為冬令主氣，如風、雨、雪、霜皆攜寒氣。針對正常機體與非正常機體而言，“寒氣”又可分為生理之寒氣與病理之寒氣。當人體正氣充實，感受到正常的自然之寒氣，身體并不會產生疾病，即《黃帝內經·靈樞·百病始生》中所說“兩實相得，眾人肉堅”。然而當素體虛弱、恰逢寒氣，或寒氣太過、傷人致病時，此時的寒氣即為寒邪，成為了致病的外部因素。正如《黃帝內經·靈樞·百病始生》中所說“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人”，“兩虛相得，乃克其形”。

3 生理情況下，“寒極生熱、熱氣生清”

《黃帝內經·素問·陰陽應象大論》記載：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也”。陰陽作為中醫(yī)特有的思維方法，被廣泛用來闡釋人體的生命活動、疾病的發(fā)生原因和病理變化，并用以指導疾病的診治?，F(xiàn)以陰陽轉化和陰陽消長為理論基礎分析寒氣對膽固醇代謝的影響。

陰陽轉化指事物的總體屬性，在一定條件下可以向其相反的方向轉化，即屬陽的事物可以轉化為屬陰的事物，屬陰的事物可以轉化為屬陽的事物[14]。《黃帝內經·素問》中以“重陰必陽，重陽必陰”“寒極生熱，熱極生寒”和“物生謂之化，物極謂之變”來闡釋陰陽轉化的機制。寒氣屬陰，當其作用于正常人體時，人體則會調動正氣，抵抗寒冷，從而產生熱量，出現(xiàn)“寒極生熱”的情況。陰陽消長則指對立互根的陰陽雙方處于不斷增長和消減的變化之中，是陰陽雙方維持自和與平衡狀態(tài)的另一種形式[14]。當遇到屬陰的寒氣時，人體則陽長陰消，增強人體中的正氣，自發(fā)地去中和外來的寒氣，反之亦然。

《黃帝內經·素問·陰陽應象大論》記載：“寒氣生濁，熱氣生清”。當人體感受外界適度的寒氣時，正常機體則產生正氣，正氣通過燃燒膏脂產生熱量，“熱氣升散，故生清陽”(張介賓注)。一個正常的機體接受外界的刺激，只要外界刺激在一定的調控范圍內，機體均可以自發(fā)地進行調節(jié)，以與外界環(huán)境相適應，即天人相應?！痘茨献印ふ撚枴分杏涊d：“天地之氣，莫大于和。和者，陰陽調”。正常機體處于一種陰平陽秘的狀態(tài)，陰陽自和乃是陰陽的本性，是陰陽雙方自動地向最佳狀態(tài)發(fā)展和運動，是維持事物或現(xiàn)象協(xié)調發(fā)展的內在機制[14]。已有足夠的證據表明，持續(xù)寒氣暴露狀態(tài)下，正常小鼠體內溫度升高[15]。寒氣作用于膽固醇代謝正常的C57BL/6J小鼠，小鼠為抵御寒冷，調動脂質代謝，產生熱量，所以血清膽固醇下降，這一過程和中醫(yī)“寒極生熱……熱氣生清”的理論極其相似。中醫(yī)認為，寒氣為六氣之一，作用于正常人體，機體會調動正氣，抵抗寒冷，從而產生熱量，即“寒極生熱”；而熱量會化除濁氣(如高血脂)、生發(fā)清氣，即“熱氣生清”。

4 病理情況下，“寒氣生濁”

《黃帝內經》：“一陰一陽之謂道，偏陰偏陽之謂疾”。如果機體陰陽不調、氣血不充，寒氣亦可傷人致病，此時寒氣已轉變?yōu)楹?。一方面，由于寒性凝滯、收引的特性，“血得寒則凝”，導致氣血運行不暢，“痰濁”由生，正如唐容川《血證論》所載：“血不利則水生，水不利則生痰”。另一方面，寒氣亦可遏阻陽氣，使其溫煦蒸化功能失司，導致津液凝結而成濕濁，正如《黃帝內經·素問·陰陽應象大論》所說：“寒氣生濁”。

對于ApoE-/-小鼠，因機體膽固醇代謝缺陷，寒氣作用于ApoE-/-小鼠，不但不能降低血清膽固醇水平，反而使小鼠體內陽氣遏制，津液凝結成濕濁，導致膽固醇升高，此時寒氣已成寒邪。

5 寒氣影響膽固醇代謝有望成為調脂藥物研發(fā)的新策略

基于以上中醫(yī)理論，認為寒氣暴露對膽固醇代謝的影響，關鍵取決于機體內膽固醇代謝通路是否正常，即中醫(yī)所謂“正氣是否充足”。如果機體膽固醇代謝通路正常，寒氣暴露可以降低膽固醇水平，即中醫(yī)所謂“寒氣生濁，熱氣生清”；如果機體膽固醇代謝通路異常，寒氣即可轉變?yōu)楹埃瑢е卵迥懝檀妓缴?，即中醫(yī)所謂“寒氣生濁”。中醫(yī)認為，寒氣為六氣之一，深入研究寒氣暴露影響血脂代謝的機制，有助于部分解釋中醫(yī)“寒極生熱，熱極生寒，寒氣生濁，熱氣生清”的科學內涵，推動中醫(yī)病因學研究發(fā)展。

另一方面，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)4 ℃寒氣暴露4周和8周，均可激活小鼠肩胛棕色脂肪組織(BAT)，并使腹股溝皮下白色脂肪組織(WAT)棕色化，轉化成棕色樣脂肪組織(BRITE)。這一脂解過程可導致C57BL/6J小鼠血清LDL-C水平分別下降63%(4周)和48%(8周)。這個LDL-C下降幅度與中等劑量他汀降低LDL-C的作用(25%～50%)相當[16]，如果能夠闡明其機制，有可能為新型降脂藥研發(fā)奠定基礎。