劉引引，孫澤軍，霍亞蘭

（新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院，新疆維吾爾自治區(qū)克拉瑪依834000）

盤狀紅斑狼瘡（Discoid lupus erythematosus，DLE）是一種以炎性斑塊為特征的最常見慢性皮膚型紅斑狼瘡，屬于皮膚自身免疫性炎癥性疾病。因其臨床表現(xiàn)形式多樣，可模仿其他皮膚疾病，明確診斷比較困難[1]。據(jù)估計(jì)，在慢性皮膚紅斑狼瘡患者中，DLE占50%～85%，病變通常局限于頭皮[4]。常發(fā)生于40～50歲的女性，與其他皮膚型紅斑狼瘡亞型相比，DLE是一個相對良性的亞型，僅有5%～10%發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）[7]。其60%～80%的患者皮損局限于頸部以上，稱局限性DLE，而20%～40%的患者累及頸部以下為泛發(fā)性DLE，且70%～90%的患者皮損分布于光敏感及日光暴露部位[6]。目前還沒有專門用于治療DLE的藥物[2]。如果疾病的早期階段不能及時得到治療，最終可導(dǎo)致永久性疤痕、毀容、不可逆脫發(fā)及色素改變[3，5]。及時的診斷和治療對于防止DLE相關(guān)的畸形和全身損害極其重要。這就需要臨床醫(yī)師熟悉DLE的早期損害的皮損特點(diǎn)、病理表現(xiàn)及選用最佳的治療藥物，以阻止疾病發(fā)展到晚期，對患者帶來不可挽救的痛苦。

1 DLE概述

1.1 臨床表現(xiàn) DLE通常以皮損的分布特點(diǎn)分為兩型，即局限性和泛發(fā)性DLE。局限性DLE通常發(fā)生于頭頸部，尤其是頭皮及耳部。泛發(fā)性DLE不常見，發(fā)生于頸部上下，典型皮損見于前臂伸側(cè)和手部。偶爾，DLE發(fā)生于黏膜表面，包括：唇部、口腔黏膜、鼻黏膜及生殖區(qū)黏膜[7]。最初表現(xiàn)為界限清楚的覆蓋鱗屑的紅色斑疹或丘疹，典型的皮損為圓形或形狀不規(guī)則的紅斑，皮損逐漸擴(kuò)大呈盤狀，界清，表面毛細(xì)血管擴(kuò)張，附黏著性鱗屑，其下為擴(kuò)張的毛囊口。愈合后留有萎縮性瘢痕及色素改變，一個典型的臨床表現(xiàn)是剝除痂皮后可見毛囊口角蛋白堆積。當(dāng)皮損累及耳部及鼻尖時可引起組織結(jié)構(gòu)毀損[6]。研究顯示：泛發(fā)性DLE較局限性紅斑狼瘡較易發(fā)展為SLE，日光照射和挫折可使病情加重[7]。臨床上需與基底細(xì)胞癌、光化角化病、扁平苔蘚、淺表真菌感染、二期梅毒、結(jié)節(jié)病、皮膚結(jié)核、麻風(fēng)病、瘢痕等疾病鑒別。

1.2 組織病理特征 組織學(xué)表現(xiàn)屬于界面炎癥性皮膚病[8]，表皮角化過度，毛囊口擴(kuò)張，可見毛囊口及汗孔角栓，顆粒層增厚，棘層萎縮，表皮突變平，基底細(xì)胞灶性液化變性，真皮淺層水腫伴苔鮮樣炎細(xì)胞浸潤，毛細(xì)血管擴(kuò)張，附屬器周圍亦有致密的炎性細(xì)胞浸潤。90%的DLE病損狼瘡帶實(shí)驗(yàn)陽性，其中C3和IgM是最常見的免疫沉積物[7]。

1.3 發(fā)病機(jī)制 導(dǎo)致本病發(fā)生的原因是多因素的，包括遺傳易感性、自身免疫介導(dǎo)和免疫系統(tǒng)損傷[7]。多公認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，且與紫外線照射密切相關(guān)[11]。通常表現(xiàn)在兩個方面：一方面與免疫應(yīng)答和凋亡細(xì)胞清除異常相關(guān)，另一方面則與環(huán)境因素相關(guān)[9]。研究提示：角質(zhì)形成細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在狼瘡皮損的發(fā)生發(fā)展過程可能起主導(dǎo)作用[10]。即角質(zhì)細(xì)胞在外界刺激下啟動調(diào)亡程序，釋放核酸片段，胞內(nèi)抗原轉(zhuǎn)位于膜表面，誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生，并通過免疫沉積和介導(dǎo)細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)皮損形成[10]。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)DLE皮損中的炎性浸潤細(xì)胞主要為T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞略高于CD8+T細(xì)胞[10]。與其他皮膚紅斑狼瘡亞型相比，DLE的血清學(xué)指標(biāo)如ANA、dsDNA、Sm、U1RNP和 Ro/SSA 抗體很少出現(xiàn)異常[7]。但泛發(fā)性DLE患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)出現(xiàn)異常和發(fā)展為SLE的概率較大[8]。據(jù)報(bào)道，高達(dá)28%的DLE患者易患SLE[12]。因此，由于DLE患者存在發(fā)展為SLE的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)定期對DLE患者進(jìn)行完整的皮膚檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，聯(lián)合評估患者病情，選擇最佳的治療方案。

1.4 與皮膚癌的關(guān)系 Fernandes等[13]研究發(fā)現(xiàn)：在印度，在DLE基礎(chǔ)上繼發(fā)鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率為0.98%～3.4%，男女比為1.6∶1。DLE好發(fā)于女性，但是繼發(fā)癌變者以男性較多見[22]。對于經(jīng)久不愈的DLE皮損，在長期日光照射、吸煙、慢性刺激和瘢痕等多種因素的作用下，可出現(xiàn)癌變[22]。多為鱗狀細(xì)胞癌，嘴唇是最常見的受累區(qū)域，尤其是下唇，唇腫瘤潛伏期明顯短于其他部位，說明唇部的DLE易惡變，而且腫瘤有侵襲性[13]。需提醒患者定期隨訪，對于DLE皮損部位出現(xiàn)的潰瘍或腫塊，應(yīng)及早行組織病理檢查。明確診斷，及早治療。

2 治療

對于DLE，目前仍沒有最有效的治療方案。由于紫外線可誘發(fā)及加重病情，故做好避光措施是很重要的。藥物治療首選局部外用強(qiáng)效類固醇和口服抗瘧藥，但有些DLE的病例對上述治療無效時，可選用替代方案：維甲酸，沙利度胺，外用他克莫司、咪喹莫特，同時也可以考慮選用免疫抑制劑治療，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢素。

在開始治療前，應(yīng)對患者進(jìn)行系統(tǒng)性的評估，包括詢問完整的病史和體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、中段尿常規(guī)和抗核抗體。若懷疑存在SLE，還需完善抗雙鏈DNA、ENA、C3/C4和腎功能檢查。

2.1 一般治療 眾所周知，DLE是一種光敏性疾病，為避免光照加重病損，患者應(yīng)采取有效的避光措施，如采用遮光劑或者衣物以避光。研究顯示：使用至少防曬指數(shù)為50的防曬霜，20～30 min涂擦1次避光效果可[7]。二氧化鈦和氧化鋅有很好的廣譜防曬作用。有些病人對透過玻璃的光（UVA）敏感，使用紫外線濾片阻止UVA的穿透對疾病的治療和預(yù)防相當(dāng)重要。同時，在患者初次確診后應(yīng)告知患者避免日曬傷、日光浴及戶外工作，特別是上午10點(diǎn)至下午4點(diǎn)的紫外線對皮膚的損害極其嚴(yán)重，盡量減少外出或做好防護(hù)。而對于嚴(yán)重皮膚損害及斑禿患者，可建議患者應(yīng)用遮蓋霜和戴假發(fā)來緩解心理壓力。治療中需注意因長期避光引起維生素D缺乏的情況，25羥維生素D水平應(yīng)該被監(jiān)控和至少每天補(bǔ)充400 IU維生素D3[7]。

2.2 糖皮質(zhì)激素 外用類固醇是治療DLE的主要方案。開始通常使用強(qiáng)效類固醇，2次/d外用，然后盡快改用低效類固醇，盡可能降低類固醇的使用量減少其不良反應(yīng)，如萎縮，血管擴(kuò)張，萎縮紋及紫癜。而對于慢性病變、角化過度病變和對局部外用類固醇反應(yīng)差的病變，皮損內(nèi)注射類固醇尤其有用，但其引起的不良反應(yīng)包括皮膚萎縮和色素沉著異常，對于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，這種風(fēng)險(xiǎn)可以避免[8]。對于進(jìn)展性或播散性疾病患者或?qū)植恐委煼磻?yīng)差的局限性疾病患者可考慮使用口服皮質(zhì)類固醇治療，需密切觀察其不良反應(yīng)，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

2.3 抗瘧疾藥 抗瘧藥物是DLE的一線系統(tǒng)治療方案，無論是單獨(dú)或聯(lián)合使用，通常是有效的。常用藥物包括氯喹、羥氯喹、阿的平。在抗瘧藥中，羥氯喹是首選藥物，對于成人，羥氯喹起始劑量通常為200 mg/d，如果沒有不良胃腸或其他不良反應(yīng)，則將劑量增加到2次/d，每日不應(yīng)超過6.5 mg/kg。一般需4～8周起效[8]。研究顯示，分別口服羥氯喹（400mg/d）和阿維A（50 mg/d）8周治療皮膚型紅斑狼瘡發(fā)現(xiàn)，口服羥氯喹的患者中，有50%的患者皮損得到改善，而口服阿維A的患者中，46%的患者皮損得到改善，但口服羥氯喹治療的患者耐受性好，而

阿維A的不良反應(yīng)相對突出[7，14]。一些對羥氯喹沒有反應(yīng)的病人，氯喹可能對其有較好療效。對單獨(dú)使用羥氯喹或氯喹治療效果不佳的患者，聯(lián)合阿的平可增強(qiáng)療效。研究發(fā)現(xiàn)：吸煙患者皮膚型紅斑狼瘡較重且對抗瘧藥物及其他系統(tǒng)治療藥物治療抵抗。因此，建議患者戒煙[7]。一般來說，羥氯喹和阿的平是安全、耐受性好和不良反應(yīng)相對較少的藥物，常見的不良反應(yīng)是視網(wǎng)膜毒性。其與劑量相關(guān)，嚴(yán)格根據(jù)體質(zhì)量計(jì)算劑量可降低視網(wǎng)膜毒性的風(fēng)險(xiǎn)。其他不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀：如惡心和嘔吐；皮膚不良反應(yīng)：包括瘙癢，苔蘚樣藥疹，環(huán)狀紅斑，色素沉著；血液學(xué)紊亂：如白細(xì)胞減少和血小板減少。偶爾可引起中毒性精神錯亂。研究發(fā)現(xiàn)，長期使用阿的平可能會引起皮膚、尿液黃染，肝炎和再生障礙性貧血發(fā)生[8]。治療中密切評估患者的病情，若患者存在視網(wǎng)膜病變、血液紊亂和重癥肌無力，則禁用抗瘧藥物的使用。

2.4 其他治療

2.4.1 他克莫司 他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，主要通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶產(chǎn)生免疫抑制作用，對多種炎癥性和免疫性皮膚病有良好的治療效果。近年來，其被用于各種皮膚紅斑狼瘡亞型的局部替代治療。研究表明：使用0.05%丙酸氯倍他索軟膏和0.1%他克莫司軟膏治療患者可取得相同的療效[7]。使用0.03%的他克莫司軟膏和0.1%的曲安奈德軟膏治療唇部DLE發(fā)現(xiàn)，二者療效相當(dāng)[15]。但是他克莫司治療后不會出現(xiàn)類固醇的不良反應(yīng)，因此，他克莫司可能是更好的替代治療。

2.4.2 咪喹莫特 咪喹莫特有免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用。外用5%咪喹莫特乳膏治療DLE，隔日1次，使用2個月后皮損完全緩解，提示外用5%咪喹莫特可能是治療DLE的一種替代方法[3，20]。

2.4.3 沙利度胺 沙利度胺有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、抗血管生成的作用，盡管其由于致畸性和致外周神經(jīng)病使用受到限制，但低劑量沙利度胺仍是治療難治性皮膚紅斑狼瘡的一種有效的方法，且DLE傾向于復(fù)發(fā)，需要沙利度胺長期維持治療[17]。研究證明：給予低劑量沙利度胺50～200 mg/d，在臨床緩解后，劑量逐漸減少，所有患者均在6周內(nèi)有良好的療效，且沙利度胺治療的不良反應(yīng)多為暫時性的，最常見的不良反應(yīng)是鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加[18]。當(dāng)口服沙利度胺的量低于100 mg/d可避免其不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。

2.4.4 維甲酸類藥物 口服維甲酸類藥物可作為抗瘧藥物治療無效的一種替代療法。Al-Mutairi等[21]發(fā)現(xiàn)，1例對局部類固醇和抗瘧疾藥物治療沒有反應(yīng)的增生性疣狀慢性皮膚紅斑狼瘡患者，應(yīng)用阿維A治療后，皮損消退。并且有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：阿維A對50%的皮膚型紅斑狼瘡患者治療有效，同時異維A酸的療效已在多個病例報(bào)道中證實(shí)[7]。由于維甲酸類藥物有高度致畸性，必須確保育齡期婦女在治療中及治療后做好避孕措施。維A酸類藥物也會引起高脂血癥和肝毒性，因此在治療過程中必須嚴(yán)密監(jiān)測血脂和肝功能檢查。

2.4.5 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，其有免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用。主要通過影響核酸的生物合成及結(jié)構(gòu)功能來發(fā)揮免疫抑制作用。在使用甲氨蝶呤治療前后應(yīng)定期檢查全血計(jì)數(shù)及肝腎功能，因?yàn)槠淇赡軐?dǎo)致骨髓抑制和肝、腎損害[8]。目前主要用于治療頑固型DLE，并且推薦小劑量、短期用藥，推薦的劑量為7.5～25 mg口服或皮下注射，1次/周。在一項(xiàng)43例難治性皮膚型紅斑狼瘡的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，使用甲氨蝶呤可使98%的患者皮損得到改善[7]。其潛在的不良反應(yīng)包括胃腸道毒性、骨髓抑制、腎毒性、肝毒性和間質(zhì)性肺炎。對服用甲氨蝶呤的患者補(bǔ)充葉酸很重要，可以降低其不良反應(yīng)。

2.4.6 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一種潛在的細(xì)胞毒性藥物，已被用于治療難治性DLE，尤其對于涉及手足掌的皮損療效顯著[8]。其是6-巰基嘌呤的合成衍生物，是一種免疫抑制劑。不同個體的硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶酶活性有很大差異，其酶活性可通過血檢來測定。極低水平的硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶患者骨髓抑制的可能性明顯大于其他患者。因此在服用藥物前必須檢查酶的活性，避免嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.4.7 霉酚酸酯 霉酚酸酯是一種免疫抑制劑，被用于治療各種自身免疫性和炎癥性皮膚病。擴(kuò)大了該藥物在皮膚科的應(yīng)用范圍，研究報(bào)道，應(yīng)用霉酚酸酯可治愈手足難治性DLE[19]。

2.4.8 環(huán)孢菌素A 這是一種有效的免疫抑制劑，對輔助性T細(xì)胞功能有調(diào)節(jié)作用，能夠抑制淋巴細(xì)胞的活化和增殖。Panjwani[8]報(bào)道：1994年，Yell和Burge在2例嚴(yán)重DLE患者中試用了環(huán)孢素，并得出結(jié)論：環(huán)孢素在4～5 mg/（kg·d）劑量下是有效的，但其他人尚未證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。在使用該藥時，需要監(jiān)測血壓和腎功能，高血壓是常見的不良反應(yīng)，其他不良反應(yīng)有血脂紊亂、牙齦增生和多毛。

2.5 物理治療 皮膚型紅斑狼瘡的物理治療包括：激光治療、冷凍治療和皮膚磨削治療。Panjwani[8]報(bào)道：有學(xué)者建議對局部或全身推薦的治療有抵抗的DLE病變，可考慮冷凍療法。在幾個案例報(bào)道中，使用脈沖染料和氬氣激光治療后可見較好療效。在一項(xiàng)前瞻性開放性研究中，12例DLE患者使用脈沖染料激光治療6周后，療效顯著，治療后的不良反應(yīng)主要有紫癜、疼痛和炎癥后色素改變[7]。

3 結(jié)語

DLE是一種慢性多因素性疾病，可累及黏膜及皮膚，部分DLE可發(fā)展為SLE，且DLE皮損有繼發(fā)鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，早期診治可提高其治愈率，其治療目的包括防止其毀形、癌變或轉(zhuǎn)型。對于根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷有疑問者，行病理活檢、狼瘡帶檢測及檢查抗核抗體均有助于確診。目前沒有統(tǒng)一的治療方案，臨床醫(yī)生常常可能根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)選擇自己喜歡的治療方法。有必要進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)、對照試驗(yàn)，尋求一種比較有效和安全的治療方案。