方亞妮，劉金輝

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西 咸陽 712000）

惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果。在分子水平，既有突變導(dǎo)致的抑癌基因失活和原癌基因的激活，也涉及到復(fù)雜的表觀遺傳改變。RASAL2基因在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著復(fù)雜的角色，本文對相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行匯總。

1 RASAL2基因結(jié)構(gòu)和產(chǎn)物活性

人RASAL2（RAS protein activator like 2）基因，也稱為NGAP，最初于1998年在前列腺癌組織中被發(fā)現(xiàn)，并被鑒定為是一種前列腺癌易感基因[1]。RASAL2基因位于人1號染色體長臂1q24-25之間，廣泛表達(dá)于各類型組織中[1]。RASAL2是RasGAP基因家族中一員，其編碼的產(chǎn)物為一種Ras GTPase激活蛋白，可將Ras-GTP水解為Ras-GDP，從而抑制Ras蛋白的活性[2]。

人Ras蛋白，包括Kras，Hras和Nras三個(gè)成員，本質(zhì)為一種小型GTP結(jié)合蛋白，在細(xì)胞增殖、生長、分化和轉(zhuǎn)移通路中扮演著關(guān)鍵的角色[3-4]。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明，RAS基因激活性突變廣泛存在于胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等多種惡性腫瘤中，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因子[4]。值得注意的是，RAS基因突變在乳腺癌和宮頸鱗癌的發(fā)生頻率很低，但其細(xì)胞中Ras信號通路卻呈現(xiàn)為過度激活狀態(tài)，證實(shí)Ras信號通路在惡性腫瘤中的激活并非完全依賴于基因突變，也受到包括以Rasal2為代表的Ras GTPase激活蛋白的調(diào)控作用[5-6]。

2 RASAL2在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用

RASAL2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色存在明顯的“兩極分化”。一方面，RASAL2作為一種抑癌基因，在多種惡性腫瘤組織中呈現(xiàn)明顯的表達(dá)下調(diào)或缺失；另一方面，RASAL2扮演原癌基因的角色，促進(jìn)某些惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2.1 RASAL2抑制惡性腫瘤產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)制

2.1.1 抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial Mesenchymal Transition，EMT）指上皮細(xì)胞在表型和功能上逐步向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)變的過程。此過程中，細(xì)胞失去原有的功能特性，轉(zhuǎn)而獲得轉(zhuǎn)移、侵染以及抗細(xì)胞凋亡的能力[7-8]。因此，EMT被認(rèn)為是惡性腫瘤發(fā)展與轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞局部侵染及在遠(yuǎn)端組織轉(zhuǎn)形成移病灶[9]。Sara KM團(tuán)隊(duì)的研究證實(shí)，Rasal2蛋白在在乳腺癌細(xì)胞系及原發(fā)腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)是腫瘤細(xì)胞EMT激活的關(guān)鍵，且該作用是腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的必要因素[6]。此外，RASAL2在卵巢癌[10]、肺腺癌[11]、鼻咽癌[12]以及膀胱癌[13]組織中均呈現(xiàn)為表達(dá)下調(diào)狀態(tài)，且均參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的EMT作用。

2.1.2 抑制腫瘤血管發(fā)生作用

血管發(fā)生（angiogenesis）是多種惡性腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。Hui K等人的研究標(biāo)明，RASAL2在腎細(xì)胞癌組織中普遍表達(dá)缺失，并導(dǎo)致患者亞群的不良預(yù)后[14]。該研究進(jìn)一步證實(shí)，RASAL2可激活腫瘤細(xì)胞GSK3β激酶，后者可下調(diào)的c-FOS蛋白和血管內(nèi)皮生長因子A，起到抑制腫瘤血管生成的作用[14]。另一項(xiàng)研究也表明，RASAL2表達(dá)缺失可提升Akt的磷酸化水平，進(jìn)而上調(diào)膀胱癌細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子A的表達(dá)，而外源性表達(dá)Rasal2則起到抑制腫瘤血管發(fā)生的作用[15]。

2.1.3 抑制Rho蛋白活性

在星型膠質(zhì)瘤中，RASAL2被證實(shí)是一種Rho GTP酶激活蛋白，可直接或間接性調(diào)控Rho蛋白的活性[16]。Rho GTP酶是星型細(xì)胞瘤等惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和入侵的關(guān)鍵調(diào)控因子。該研究證實(shí)，RASAL2與ECT2存在相互作用，下調(diào)Rasal2的表達(dá)可誘導(dǎo)間葉細(xì)胞向似變形蟲細(xì)胞表現(xiàn)型的轉(zhuǎn)化，起到抑制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的作用16。

2.2 RASAL2促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

RASAL2的“致瘤”作用同樣得到較為細(xì)致的研究。Feng M等人證實(shí)，RASAL2過度表達(dá)存在于部分三陰型及雌激素受體陰性乳腺癌組織中，并導(dǎo)致患者亞群的不良預(yù)后[17]。三陰性乳腺癌指雌激素受體、孕酮受體以及人上皮生長因子受體2都呈檢測陰性的乳腺癌亞型，其腫瘤侵略性強(qiáng)、高復(fù)發(fā)率且目前缺少明確的治療靶點(diǎn)[18]。該研究團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)一步證實(shí)，和其在雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞中的作用機(jī)理不同，Rasal2通過激活Rac1信號通路進(jìn)而增強(qiáng)三陰型乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵染能力，而并不依賴其GTPase活性。同樣，晚期卵巢癌樣本中也觀察到RASAL2過度表達(dá)的現(xiàn)象[17]。

Stefanska B團(tuán)隊(duì)的研究則證實(shí)，RASAL2啟動(dòng)子異常低甲基化在肝細(xì)胞癌中普遍存在，而抑制Rasal2可造成Wnt和MAPK信號通路的紊亂，進(jìn)而降低多種腫瘤細(xì)胞的生長和侵染能力，但對正常肝細(xì)胞沒有明顯的影響[19]。此外，一項(xiàng)在結(jié)直腸癌中開展的研究則證實(shí)，RASAL2在結(jié)直腸癌組織中顯著表達(dá)上調(diào)，而敲減細(xì)胞內(nèi)的Rasal2可促進(jìn)YAP1蛋白的磷酸化和胞質(zhì)穩(wěn)定性，進(jìn)而激活LAST2/YAP1信號支路，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[20]。

3 展 望

目前的研究結(jié)果表明，RASAL2在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著復(fù)雜的作用，但其抑癌和制瘤的分子機(jī)制仍待進(jìn)一步闡明和完善。對于三陰型乳腺癌等目前缺少臨床靶點(diǎn)的惡性腫瘤，針對RASAL2的相關(guān)研究有望為這些腫瘤的診斷及臨床靶向藥物研發(fā)提供新的思路，在腫瘤早期診斷和臨床精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)踐應(yīng)用中具有積極的意義。