中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)系(410078)

陳樂陶 楊土保 陳 橙 張靜航 賀志敏 鄭 贊 秦家碧△

受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC曲線)作為一種臨床預(yù)測(cè)模型,被廣大醫(yī)學(xué)研究工作者使用。ROC曲線利用真陽性率和假陰性率作圖,得到靈敏度和特異度的關(guān)系,確定診斷試驗(yàn)的最佳臨界值,并通過曲線下面積(area under curve,AUC)比較不同模型的優(yōu)劣。但ROC曲線唯一關(guān)注的就是預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性,并不能在實(shí)際臨床模型效用判斷中提供幫助[1]。而決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)恰好彌補(bǔ)了這一缺陷。DCA是一種能體現(xiàn)臨床結(jié)局變量并可用于評(píng)估和比較不同預(yù)測(cè)模型的方法，受到越來越多來自醫(yī)學(xué)研究工作者的重視。近些年,在醫(yī)學(xué)外文期刊例如Lancet、JAMA、J ClinOncl等中陸續(xù)有文章采納、介紹并推薦DCA的應(yīng)用[2-4]。

方法與原理

1.背景介紹

DCA最早由Andrew J.Vickers和Elena B.Elkin在2006年介紹并發(fā)表于Medical Decision Making雜志上[1]。作者以一項(xiàng)預(yù)測(cè)前列腺癌患者是否應(yīng)該接受全精囊切除手術(shù)的研究展開對(duì)DCA的闡述。前列腺癌的治療手術(shù)在切除前列腺的同時(shí)往往還要切除全部精囊,以防止癌細(xì)胞擴(kuò)散到精囊發(fā)生精囊浸潤(rùn)(seminal vesicle invasion,SVI)。SVI只有在切除手術(shù)后才能被檢測(cè),而對(duì)于那些實(shí)際并沒有SVI的患者來說,將承受尿失禁或陽痿等較嚴(yán)重的副作用。所以有研究者建議對(duì)于SVI預(yù)測(cè)發(fā)生率高的患者直接采取精囊全切手術(shù),而對(duì)于預(yù)測(cè)發(fā)生率低的患者采取精囊尖端保留的手術(shù)治療。保留精囊尖端能避免切除重要的神經(jīng)和血管,可減少副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),同樣也會(huì)增加癌癥復(fù)發(fā)的可能性。如何選擇手術(shù)方法成了外科醫(yī)生和患者共同面臨的問題。之前的研究者普遍采用ROC預(yù)測(cè),但并不能判別該模型結(jié)局的實(shí)際臨床效益。所以Vickers引進(jìn)了DCA這種方法,在不同的SVI發(fā)生率下,權(quán)衡患者可能得到或損失的臨床效益(如健康、經(jīng)濟(jì)、精神等方面),通過比較凈獲益(net benefit,NB)值的大小預(yù)測(cè)實(shí)施哪種手術(shù)方法。至今為止,DCA已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在癌癥研究且逐漸擴(kuò)展到其他研究領(lǐng)域中[4]。

2.應(yīng)用領(lǐng)域

DCA方法實(shí)質(zhì)上是根據(jù)不同影響因素構(gòu)建的模型來預(yù)測(cè)臨床結(jié)局。通過預(yù)測(cè)不良事件發(fā)生的概率制定干預(yù)措施,從而改善患者健康、提高個(gè)性化治療的應(yīng)用,促進(jìn)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的發(fā)展[5]。目前DCA方法主要應(yīng)用于預(yù)測(cè)診斷試驗(yàn)結(jié)局、術(shù)后結(jié)局及比較不同模型的優(yōu)劣。例如預(yù)測(cè)前列腺癌患者存在SVI的概率[1](預(yù)測(cè)診斷結(jié)局),預(yù)測(cè)心臟手術(shù)后患者的死亡率[6](預(yù)測(cè)術(shù)后結(jié)局),選擇評(píng)價(jià)房顫患者口服抗凝藥出血風(fēng)險(xiǎn)的最優(yōu)模型[2](比較不同模型優(yōu)劣)。同時(shí),為了完善和改進(jìn)DCA方法,很多研究者就其方法學(xué)進(jìn)行深入的研究與探索。

我們?cè)赑ubmed上以decision curve analysis為關(guān)鍵詞限定在題目和摘要檢索,共檢索出259篇相關(guān)文獻(xiàn)。從2006年到2016年有關(guān)DCA主題的發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量及趨勢(shì)見圖1。這表明DCA模型已經(jīng)受到了越來越多來自醫(yī)學(xué)相關(guān)工作者的關(guān)注,并逐漸滲透、應(yīng)用于實(shí)際臨床科研中。

圖1 在Pubmed上檢索的不同發(fā)表年份下關(guān)于DCA的發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量趨勢(shì)圖

3.DCA原理

DCA的產(chǎn)生基于一個(gè)原則[7],即假陽性(如不必要的活檢)和假陰性(如漏診癌癥)的相對(duì)損失值可以用閾概率表示。假定患癌癥的概率大于20%時(shí)應(yīng)選擇活檢,那么當(dāng)受試者患癌癥的概率小于20%時(shí),漏診癌癥產(chǎn)生的損失值是接受不必要活檢損失值的四倍,這意味著閾概率的值決定了損失的相對(duì)比值。總之,閾概率的值既可以決定受試者的臨床結(jié)局又可以使用臨床凈效益函數(shù)對(duì)真陽性和假陽性的臨床結(jié)果建模:

其中,n為樣本量、Pt為閾概率、true positive、false positive分別為真陽性和假陽性患者的數(shù)量。NB就是根據(jù)這一理論平衡了收益值與損失值之間的關(guān)系。如果受試者的NB在可接受范圍之內(nèi),就會(huì)被建議采取干預(yù)或相應(yīng)治療措施[4]。

DCA曲線的產(chǎn)生可以分解為以下步驟[7]:

(1)選擇合適的閾概率Pt；

(2)受試者A發(fā)生不良結(jié)局的概率為a,當(dāng)Pa>Pt時(shí),為陽性；

(3)計(jì)算真陽性和假陽性的個(gè)數(shù)；

(4)計(jì)算凈收益值；

(5)改變Pt值并重復(fù)上述步驟。

事實(shí)上,DCA曲線的產(chǎn)生就是通過一系列閾概率的變化從而改變NB的大小。

4.DCA與ROC的聯(lián)系與區(qū)別

ROC和DCA都屬于預(yù)測(cè)模型,都可以用來評(píng)價(jià)不同模型的優(yōu)劣,但ROC和DCA在理論構(gòu)建上有著本質(zhì)區(qū)別[5]。

ROC結(jié)合了所有靈敏度與特異度，通過比較AUC決定預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中,AUC值最大并不代表模型最優(yōu)。就好比上文中提過的前列腺癌患者的全精囊切除手術(shù),盡可能降低假陽性患者的數(shù)量是決策者需要考慮的問題,盡管此時(shí)的ROC未必最優(yōu)。另一方面,對(duì)于極端情況,準(zhǔn)確性已不那么重要。比如患病的概率小于0.2時(shí)可以不做任何干預(yù)或治療措施,概率大于0.8時(shí)應(yīng)采取措施,細(xì)小的概率差異顯然不會(huì)影響醫(yī)生的決斷。而當(dāng)概率在0.2～0.8之間時(shí),是否采取措施才是醫(yī)生和患者需要考慮的,此時(shí)顯然要使用DCA這種預(yù)測(cè)模型。

DCA是用來預(yù)測(cè)臨床結(jié)局變量的模型。DCA最適用的情況是，有癥狀預(yù)示可能患病但未被確診時(shí),是否采取及采取何種篩查方法來診斷疾病。由于篩查方法往往存在著不同的風(fēng)險(xiǎn)和副作用,受試者患病的概率、可能的副作用、患者的意愿及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)都會(huì)影響最終的決定。很顯然,在極端情況下如何抉擇并不難,而在特定的區(qū)間概率范圍內(nèi)就依靠DCA提供決策評(píng)價(jià)。ROC與DCA具體的區(qū)別如表1所示。

表1 ROC與DCA區(qū)別

實(shí)例分析

為了更好地說明DCA方法的應(yīng)用,我們以一項(xiàng)病例對(duì)照研究為例具體展示R語言的操作。該研究目的是探究不同影響因素與冠心病發(fā)生的關(guān)系。研究對(duì)象為湖南省長(zhǎng)沙市居民,研究樣本量為324,其中冠心病患者組156人,對(duì)照組168人,自變量分別為x1(年齡)、x2(高血壓史)、x3(高血壓家族史)、x4(吸煙)、x5(高血脂史)、x6(動(dòng)物脂肪攝入)、x7(體重指數(shù)BMI)等,結(jié)局變量為Y(是否發(fā)生冠心病)。查閱文獻(xiàn)資料得出中國(guó)城市居民的冠心病發(fā)病率約為1.3%[8]。

為比較不同變量構(gòu)成方式對(duì)冠心病發(fā)生的預(yù)測(cè),在此構(gòu)建三種模型。模型single、triple、total分別代表納入一種、三種及全部變量,即分別探討單因素、部分研究因素、全部研究因素與冠心病發(fā)生的關(guān)系,通過DCA作圖,直觀觀察并選擇預(yù)測(cè)結(jié)局的最佳模型。

(1)安裝程序輔助包

DCA的繪制無法直接在R軟件中實(shí)現(xiàn),需另下載專有的DCA相關(guān)R輔助軟件包。

在R (3.4.1) 軟件中直接輸入以下程序,即可以下載完成繪制DCA所需的安裝包。

library(devtools)

install_github(“mdbrown/NetBenefitCurve”)

或直接輸入install.packages(“rmda”)

rmda:為risk model decision analysis的縮寫,是繪制DCA所需的R輔助包

(2)讀取數(shù)據(jù)

安裝包下載安裝成功后,直接在R軟件中輸入下列程序：

setwd("D:\DCA")

Data<-read.csv("coronary heart disease.csv",header=TRUE,sep=",")

library(rmda)

數(shù)據(jù)以D盤DCA文件夾下名為coronary heart disease的excel格式存儲(chǔ)的

read.csv:讀取excel格式的數(shù)據(jù);library(rmda) 激活R輔助包。

(3)構(gòu)建三種模型

single<-decision_curve(Y～x7,data = Data,family=binomial(link =′logit′),

thresholds= seq(0,1,by = 0.01),confidence.intervals =0.95,

study.design= ′case-control′,population.prevalence=0.13)

探討單因素與結(jié)局變量的關(guān)系;在logistic回歸基礎(chǔ)上,以Y為因變量,x7為自變量構(gòu)建模型。thresholds設(shè)定閾概率的范圍為0～1,也可根據(jù)具體實(shí)際情況規(guī)定閾概率范圍。該例研究為病例對(duì)照研究,人群發(fā)病率為1.3%。

需要說明的是,此套R(shí)程序同樣適用隊(duì)列研究,只需將代碼’case-control’換為’cohort’,將population.prevalence= 語句刪除,即可。

triple<-decision_curve(Y～x1+x2+x7,data = Data,

family = binomial(link =′logit′),thresholds= seq(0,1,by = 0.01),

confidence.intervals =0.95,study.design = ′case-control′,

population.prevalence = 0.13)

探討部分研究因素與結(jié)局變量的關(guān)系。

total<-decision_curve(Y～x1+x2+x3+x4+x5+x6+x7,data = Data,

family = binomial(link =′logit′),thresholds = seq(0,1,by = 0.01),

confidence.intervals= 0.95,study.design = ′ case-control’,

population.prevalence= 0.13)

探討全部研究因素與結(jié)局變量的關(guān)系。

4.繪制DCA

List<-list(single,triple,total)

將single、triple、total三條曲線并列在一張表格上

plot_decision_curve(List,curve.names= c(′single′,′triple′,′total′),

cost.benefit.axis =FALSE,col = c(′red′,′green′,′blue′),

confidence.intervals =FALSE,standardize = FALSE,

xlab="Threshold Probablity")

以Threshold Probablity為橫軸,Net Benefit為縱軸,繪制DCA曲線圖。如只需單條曲線預(yù)測(cè)模型,將代碼List換為single或triple或total,在names和col保留想要的曲線名稱和顏色即可。

圖2 對(duì)三種不同模型進(jìn)行比較的決策曲線分析圖

決策曲線的解釋依賴于預(yù)測(cè)曲線的凈收益與兩種極端情況曲線的凈收益相比較。在特定的Pt中,擁有最高的凈收益值的策略是最優(yōu)的。圖2是三種不同預(yù)測(cè)模型結(jié)局獲益的比較。五條曲線分別代表:三種不同納入因素的預(yù)測(cè)結(jié)局;所有受試者都不是冠心病患者(Pa

討 論

ROC曲線、校正曲線及分類表等評(píng)價(jià)方法主要注重如何提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性,對(duì)模型之后的臨床結(jié)局關(guān)注甚少。但往往臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)結(jié)果會(huì)直接影響醫(yī)生的決斷,而一味地追求準(zhǔn)確性可能會(huì)忽視患者真實(shí)的需求[9]。

DCA方法實(shí)質(zhì)上是根據(jù)不同影響因素構(gòu)建的模型來預(yù)測(cè)臨床結(jié)局。通過預(yù)測(cè)不良事件發(fā)生的概率制定干預(yù)措施,從而改善患者健康、提高個(gè)性化治療的應(yīng)用,促進(jìn)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的發(fā)展。作為一種評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)、預(yù)測(cè)模型和分子標(biāo)記的新興方法[7],DCA正逐步應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究中。如何準(zhǔn)確繪制DCA曲線也成為當(dāng)前需要解決的問題。到目前為止,并沒有具體文獻(xiàn)指導(dǎo)操作DCA的繪制方法。本研究以實(shí)例為證,闡述針對(duì)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究,如何在R軟件中實(shí)

現(xiàn)DCA曲線的繪制,方便醫(yī)學(xué)研究工作者的使用,為推進(jìn)DCA方法的應(yīng)用與探索提供幫助。