孫 磊 李祿全 楊曉慧

【提 要】 目的 針對臨床預(yù)后重要影響因素自動篩選和重要性分析問題,探討一種基于決策曲線分析(DCA)的研究方法。方法 回顧性分析1998-2013年收治的食管閉鎖患兒的臨床資料,包括一般情況、實驗室檢查等臨床資料,根據(jù)統(tǒng)計決策理論建立簡明易用的決策曲線分析模型,對臨床數(shù)據(jù)進行分析。結(jié)果 結(jié)合臨床實際意義,自動篩選出13個重要影響因素,并對這些影響因素做獨立分析，并給出重要性排序。結(jié)論 本文方法明顯優(yōu)于分布檢驗分析結(jié)果和ROC分析結(jié)果,主要體現(xiàn)在對樣本數(shù)據(jù)要求不高,既能避免龐雜的啞變量處理,簡易直觀地篩選出重要影響因素,又能避免多重共線性問題導(dǎo)致篩選結(jié)果的不確定性。

識別醫(yī)學(xué)臨床預(yù)后的重要影響因素,對醫(yī)學(xué)診療具有十分重要的指導(dǎo)意義。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)問題中,對致病或預(yù)后等影響因素的篩選,常用的傳統(tǒng)方法有分布檢驗分析方法和受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析方法。分布檢驗分析方法,通常根據(jù)資料數(shù)據(jù)的分布類型,采用相應(yīng)的檢驗方法計算P值,通過所得P值,判斷其是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。ROC分析方法,通過曲線下面積(area under curve,AUC)評判不同預(yù)測模型的優(yōu)劣。但是這些方法可能存在一些問題,首先對于連續(xù)或二分類結(jié)果的模型,龐雜的啞變量處理和計算結(jié)果對啞變量賦值方法的高度依賴性,導(dǎo)致篩選結(jié)果不確定[1];其次,在使用常規(guī)統(tǒng)計學(xué)方法處理的過程中,很難避免陷入多因素間多重共線性問題導(dǎo)致篩選結(jié)果的不確定。

為了避免上述臨床醫(yī)學(xué)統(tǒng)計分析中面臨的問題,本文將引入決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)方法來進行影響因素的篩選,DCA方法的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：其一,對樣本數(shù)據(jù)集的要求不高,處理數(shù)據(jù)前無需進行繁瑣的預(yù)處理,并且可應(yīng)用于具有連續(xù)或二分類結(jié)果的模型,很好地避免了啞變量問題;其二,使用DCA方法分析處理數(shù)據(jù)過程中,各因素之間完全獨立,所得結(jié)果更加客觀直接,有效避免了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計分析中多重共線性問題。

原理與方法介紹

DCA方法,在2006年由紀念斯隆凱特琳癌癥研究所的Andrew Vickers博士首次提出。在統(tǒng)計決策分析理論中,通過引入損失函數(shù)便可以考察統(tǒng)計推理結(jié)果的優(yōu)劣。DCA方法即是一種簡潔易懂的數(shù)學(xué)模型,以評估預(yù)測模型的可用性及效益[2]。該方法相當(dāng)于在回歸預(yù)測分析的基礎(chǔ)上,引入了損失函數(shù)。

本文將DCA方法應(yīng)用于對影響因素的篩選,這里先描述幾個概念,P:對真正影響因素施加干預(yù)的受益值;L:對非影響因素施加干預(yù)的損失值;Pi:患者i患病(或死亡)的概率。當(dāng)Pi>Pt時判定為有影響,給予干預(yù)。所以較為合理的干預(yù)時機是,當(dāng)且僅當(dāng)Pi×P>(1-Pi)×L,即預(yù)期的受益高于預(yù)期的損失。也即Pi>L/(P+L)即為合理的干預(yù)時機,于是把L/(P+L)定義為Pi的閾值,即Pt。但對二元的預(yù)測指標來說,如果結(jié)果是陽性,則強制Pi=1,陰性則Pi=0。這樣,二元和其他類型的指標就有了可比性。當(dāng)且僅當(dāng)Pi>Pt,其中Pt是一些由pt/(1-pt)=L/P定義的閾值概率,即Pt=L/(P+L),閾值概率0

DCA曲線的橫坐標為閾概率。當(dāng)各種評價方法達到某個值時,患者i的患病的概率記為Pi;當(dāng)Pi達某個閾值(記為Pt),就界定為影響因素,采取一定干預(yù)措施。采取干預(yù)措施后,自然也就改變了原有的利弊平衡,縱坐標就是利減去弊之后的凈獲益率(net benefit,NB)。當(dāng)所有因素都沒有做干預(yù),凈獲益為0。斜的那條表示樣本中所有因素都是影響因素,對所有因素都做了干預(yù),凈獲益是個斜率為負值的反斜線,其他的曲線就與它們相比較。凈收益率可以表示為:

(1)

其中,TPC表示真陽性個數(shù),FPC表示假陽性個數(shù),n表示樣本總數(shù)。

根據(jù)實際臨床應(yīng)用,隨機抽取的患者樣本(例如用于計算Pi的樣本)。令a為Pi>Pt情況下患者死亡個體的比例,b為Pi>Pt情況下患者未死亡個體的比例,c為Pi

被干預(yù)治療的凈收益率可表示為:NBtreated=a-bL/P,即有

(2)

未被干預(yù)治療的凈收益率可表示為:NBuntreated=d-cP/L,即有

(3)

將治療和未治療計算的凈收益相加,自然得出整體凈收益定義為NBoverall=(a+d)-bL/P-cP/L,即有

(4)

決策曲線分析的優(yōu)勢在于能以圖形方式顯示各因素的“凈收益”,通過應(yīng)用在診斷樣本個體時,當(dāng)且僅當(dāng)Pi>Pt在閾值概率Pt的函數(shù)中獲得。它有助于比較用于計算Pi的替代預(yù)測模型[3]。因此,它有助于決定對預(yù)測模型中的哪一個或哪幾個因素做出選擇,通常是以凈收益率大于0,即存在凈收益值來判定該模型的結(jié)果。

實例分析

通過回顧性分析1998-2013年收治的食管閉鎖患兒的臨床資料,包括一般情況、實驗室檢查等,并比較存活和死亡患兒的臨床資料,得到210例樣本數(shù)據(jù),其中存活170例,死亡40例,病死率為19.05%。

1.基于DCA的預(yù)后轉(zhuǎn)歸影響因素篩選

對該臨床數(shù)據(jù)采用R3.4.0統(tǒng)計分析軟件進行分析,通過繪制DCA曲線,觀察各因素對治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果的凈收益率,從而篩選出對預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果的影響因素,這里DCA曲線縱坐標表示為凈獲益率(NB),其中最大凈收益率為病死率,即19.05%。橫坐標風(fēng)險閾值(risk threshold)設(shè)為(0,1)。通過對各個因素進行決策曲線分析,繪制出相應(yīng)的DCA曲線,進而篩選出凈獲益率大于0的那些因素,即可得對預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果的影響因素。

(a)simple1、2、3、4、5表示因素分別為:出生體重、室間隔缺損、入院日齡、法樂氏四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖;(b)simple1、2、3、4、5表示因素分別為:房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈發(fā)育異常、孕期羊水過多、先天性肛門閉鎖;(c)simple1、2、3、4、5表示因素分別為:總的呼吸機輔助呼吸時間、雙腎重度積水、肺炎、呼吸衰竭、右位心。

圖1不同臨床預(yù)后因素繪制的DAC曲線

由圖1可知,患兒的出生體質(zhì)量、室間隔缺損、入院日齡、肺動脈閉鎖、房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉和先天性肛門閉鎖等因素的DCA曲線圖的凈收益率在一定閾值區(qū)間內(nèi)大于零,這表明這些因素對患兒的轉(zhuǎn)歸結(jié)果有一定的影響。

通過R統(tǒng)計軟件處理分析繪制DCA曲線圖,得出具體影響患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果的因素有:出生體重、入院日齡、住院時間、室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈閉鎖、肺動脈狹窄、肺動脈發(fā)育異常、肺不張、先天性肛門閉鎖、雙腎重度積水、肺炎、呼吸衰竭、總的呼吸機輔助呼吸時間和第一次呼吸機輔助呼吸時間等。通過對臨床數(shù)據(jù)中各因素做DCA曲線,對比分析發(fā)現(xiàn),有些因素的凈收益率始終為零,或者出現(xiàn)負值(對該因素施加干預(yù)后,損失值大于收益值),表明這些因素對患者轉(zhuǎn)歸結(jié)果沒有影響。對于部分DCA曲線凈收益率大于零的因素,表明對患者轉(zhuǎn)歸結(jié)果有影響[4]。

現(xiàn)實中,有些因素雖然在數(shù)據(jù)分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床決策凈收益,然而在臨床醫(yī)學(xué)中并無實際意義,比如住院時間和上機時間等。將這些具有凈收益率的因素篩選出來,再與有多年相關(guān)臨床經(jīng)驗的醫(yī)生交流探討及查閱近幾年相關(guān)研究文獻[5-7],最終篩選出對患兒先天性食道閉鎖轉(zhuǎn)歸有影響的13個因素:出生體重、入院日齡、房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈閉鎖、肺動脈狹窄、肺動脈發(fā)育異常、肺不張、先天性肛門閉鎖、雙腎重度積水、肺炎、呼吸衰竭。

2.DCA方法與傳統(tǒng)分析方法結(jié)果比較

在分布檢驗分析中,對食管閉鎖患兒所有資料數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理分析,對于正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標準差表示,采用兩獨立樣本t檢驗;偏態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位間距)[M(P25～P75)]表示,采用非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料以百分比表示,采用Fisher's精確概率法檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過計算所得P值,進而分析得出對食管閉鎖轉(zhuǎn)歸結(jié)果影響因素[5,8]。在運用ROC分析方法對食管閉鎖患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果進行分析時,將各指標因素對預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果進行ROC曲線分析,通過AUC值的大小,判斷各因素對預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果的影響,為了方便應(yīng)用,可以將AUC所有的值轉(zhuǎn)換到0.5～1之間,即如果算得的結(jié)果小于0.5則用1-AUC取代AUC,AUC越接近于1表明該因素對轉(zhuǎn)歸結(jié)果影響越大[9-13]。

通過表1中三種方法的對比結(jié)果,可以得知傳統(tǒng)分析方法得出的結(jié)果,DCA方法基本也能判別出來,而在傳統(tǒng)分析方法無法準確判別的因素,DCA也能做出判別。通過將三種分析方法得出的結(jié)果,與有多年相關(guān)臨床經(jīng)驗的醫(yī)生交流探討,得出DCA篩選的影響因素跟臨床結(jié)果更吻合。如呼吸衰竭、肺炎等指標,傳統(tǒng)分析方法判斷其并無統(tǒng)計學(xué)意義,但在實際臨床中,醫(yī)生的確將其視為重要影響因素。

3.基于DCA的預(yù)后轉(zhuǎn)歸影響因素重要性排序

通過DCA方法,篩選出對臨床預(yù)后影響的重要因素,但在實際臨床應(yīng)用中,醫(yī)護人員可能更關(guān)心在篩選出的眾多影響因素中,對預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果影響相對較大的某一個或某幾個因素。因此,本文又提出基于DCA方法的預(yù)后轉(zhuǎn)歸影響因素重要性排序。

通過對篩選出的13個因素進行重要性排序,以期對臨床醫(yī)生提供更直觀的建議。分別對樣本中存活組和死亡組求均值,篩選出存活組中最靠近均值的7個不同樣本,同理選出死亡組最靠近均值的6個不同樣本,組成新樣本為13階方陣,然后再對樣本進行中心化處理,進而求出其特征值,根據(jù)特征值絕對值大小進行排序,得出各預(yù)后轉(zhuǎn)歸影響因素的重要性大小。

表1 三種方法篩選影響因素結(jié)果比較

*采用Fisher精確概率法。

表2 各影響因素重要性大小排序

*:i表示虛數(shù)單位,這里利用復(fù)數(shù)模長比較大小。

通過對先天性食管閉鎖新生兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果的13個影響因素特征值絕對值大小比較,可以得出各因素影響重要性排序分別為:呼吸衰竭、肺炎、雙腎重度積水、出生體重、入院日齡、肺動脈狹窄、肺動脈閉鎖、先天性肛門閉鎖、動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈發(fā)育異常、肺不張、室間隔缺損、房間隔缺損。這與臨床專家根據(jù)經(jīng)驗給出的重要性排序基本相一致。

討 論

本文基于DCA方法篩選臨床預(yù)后的重要影響因素,不僅有效克服了傳統(tǒng)分析方法中連續(xù)和二分類模型對啞變量賦值方法的依賴性,也較好地避免了傳統(tǒng)分析方法中多重共線性問題。通過與傳統(tǒng)分析方法對比,DCA方法能更有效評判預(yù)測因素的確定性及效益。最后,對篩選的臨床預(yù)后影響因素進行重要性排序,更客觀直接地得出結(jié)果,對臨床實際應(yīng)用具有很好的指導(dǎo)意義。