朱 毅 時(shí)立新 張 巧 彭年春 胡 穎 張 淼

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550002)

甲狀腺結(jié)節(jié)在成年人群中的觸診檢出率為3%～7%〔1〕，高分辨超聲檢查對(duì)普通人群非顯性結(jié)節(jié)的檢出率為20%～76%，與近年來尸檢的檢出率相似〔2，3〕。甲狀腺結(jié)節(jié)表現(xiàn)出日趨高發(fā)的趨勢(shì)。甲狀腺結(jié)節(jié)病因包括患者年齡、性別、自身的免疫功能、缺碘〔4〕、遺傳因素、心理因素、精神因素、先天性缺陷、感染等。其中年齡增加、碘攝入等均會(huì)引起促甲狀腺素(TSH)分泌的增高〔5，6〕。甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是主要的甲狀腺組織自身抗體，與甲狀腺組織的免疫性損傷密切相關(guān)。臨床上常常觀察到甲狀腺結(jié)節(jié)與TSH、TPOAb異常合并發(fā)生的情況。本研究旨在探討TSH、TPOAb與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機(jī)抽取2011年5～8月貴陽市云巖區(qū)40歲及以上常駐居民(居住5年以上者) 10 140例。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用影響甲狀腺功能的藥物。有甲狀腺相關(guān)疾病病史、手術(shù)史或131I放射治療史；患有重度貧血、嚴(yán)重的心腎功能不全、腎上腺皮質(zhì)功能低下等全身性、慢性消耗性疾?。蝗焉锘蛄鳟a(chǎn)、產(chǎn)后1年內(nèi)婦女；資料不全者。最終納入9 735例，年齡40～86歲，平均(61.68±7.99)歲。男2 690例，女7 045例。吸煙：否8 329例，偶爾(少于1次/d或少于7支/w)146例，經(jīng)常1 260例。飲酒：否7 750例，偶爾(不是每周)1 435例，經(jīng)常550例。體重指數(shù)(BMI)(10.19±0.61)kg/m2,收縮壓(127.17±16.27)mmHg,舒張壓(79.06±11.10)mmHg,TSH(4.20±38.21)mIU/L,TPOAb(160.54±355.48)U/ml。其中，有甲狀腺結(jié)節(jié)1 791例為結(jié)節(jié)組，無甲狀腺結(jié)節(jié)7 944例為無結(jié)節(jié)組。研究對(duì)象均知情同意。

1.2方法 (1)問卷調(diào)查及體格檢查：由經(jīng)本院培訓(xùn)的調(diào)查人員采用設(shè)計(jì)相同的調(diào)查表，采取直接面談的方式，進(jìn)行相關(guān)問卷調(diào)查。內(nèi)容主要包括：調(diào)查對(duì)象的基本資料：如年齡、性別、職業(yè)、婚姻、受教育程度、吸煙、飲酒 嗜好、生育史、家族史、既往病史及其具體治療情況。研究對(duì)象穿貼身衣服、脫鞋的情況下測量身高、體重、腰圍、血壓等。(2)樣本的采集及測定：受試者均進(jìn)行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，測定空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)，空腹測定TSH、TPOAb。TSH、TPOAb檢測：標(biāo)本采集后分離出血清，置-20℃冰箱保存、送檢并用直接化學(xué)發(fā)光免疫法(西門子ADVIA CentaurXP儀器)檢測，由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院統(tǒng)一化驗(yàn)檢測相關(guān)指標(biāo)，指標(biāo)正常：TSH 0.55～4.78 mIU/L，TPOAb<60 U/ml。血糖檢測由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)中心實(shí)驗(yàn)室予己糖激酶法測定血漿葡萄糖的相應(yīng)濃度。甲狀腺B超檢測：由高年資超聲科醫(yī)生應(yīng)用(美國通用公司，LOGIQa50 B超機(jī)，探頭分辨率7.5 MHz)檢查。對(duì)受試者進(jìn)行頸部甲狀腺上下左右等多方位多角度的探查、測定，醫(yī)生需仔細(xì)測量受試者甲狀腺結(jié)節(jié)的所在位置、數(shù)目、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲性質(zhì)情況，及結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化情況、頸部區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)目等。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓診斷參照《中國高血壓防治指南 2010》，或有明確高血壓史，且正在服用高血壓降壓藥物治療者，同時(shí)需排除繼發(fā)性高血壓。糖尿病參照診斷1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有糖尿病的人數(shù)包括初診為糖尿病和有糖尿病病史的研究對(duì)象。采用BMI評(píng)價(jià)全身性肥胖情況：BMI<24 kg/m2為體重正常，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.4結(jié)果分析 ①研究對(duì)象一般資料比較；②不同性別、年齡研究對(duì)象甲狀腺結(jié)節(jié)患病率比較。根據(jù)血清TSH范圍，將人群分為TSH降低組：TSH<0.55 mIU/L；TSH增高組：TSH>4.78 mIU/L；TSH正常組：0.55 mIU/L≤TSH≤4.78 mIU/L。根據(jù)血清TPOAb范圍，將人群分為TPOAb增高組(≥60U/ml)，TPOAb正常組(<60 U/ml)。

1.5統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SAS9.3軟件進(jìn)行Wilcoxon檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析、χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1甲狀腺結(jié)節(jié)患病率單因素分析 不同年齡、性別、是否有高血壓、吸煙及飲酒狀態(tài)居民結(jié)節(jié)患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001，P<0.05)。且隨著年齡增大結(jié)節(jié)患病率也逐漸增加，各年齡分層漸進(jìn)性增加趨勢(shì)明顯，患病率高峰年齡段為70～86歲人群。見表1。

表1 甲狀腺結(jié)節(jié)組與無結(jié)節(jié)組臨床特征比較〔n(%)〕

2.2血TSH水平與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率 TSH降低組、TSH正常組、TSH增高組男性、女性、總體結(jié)節(jié)患病率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,P<0.05)。且甲狀腺結(jié)節(jié)患病率隨著TSH增高逐漸增加。見表2。

表2 按性別分層不同TSH水平甲狀腺結(jié)節(jié)患病率〔n(%)〕

2.3血TPOAb水平與甲狀腺結(jié)節(jié)患病率 TPOAb增高組與TPOAb正常組男性、女性、總體結(jié)節(jié)患病率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。見表3。

表3 按性別分層不同TPOAb水平甲狀腺結(jié)節(jié)患病率〔n(%)〕

2.4結(jié)節(jié)組與無結(jié)節(jié)組中TPOAb及TSH水平比較 根據(jù)是否有甲狀腺結(jié)節(jié)做兩組獨(dú)立wilcoxon檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無結(jié)節(jié)組TPOAb含量中位數(shù)為30.50 U/ml(四分位間距，IQR=16.40)，有結(jié)節(jié)組TPOAb含量中位數(shù)為33.80 U/ml(IQR=17.70)。無結(jié)節(jié)組TPOAb含量中位數(shù)顯著低于結(jié)節(jié)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.12，P<0.0001)。無結(jié)節(jié)組TSH含量中位數(shù)為2.50 mIU/ml(IQR=14.30)，有結(jié)節(jié)組TSH含量中位數(shù)為2.62 mIU/ml(IQR=16.10)。無結(jié)節(jié)組TSH含量中位數(shù)略低于有結(jié)節(jié)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-9.56，P=0.071)。

2.5甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 將是否有甲狀腺結(jié)節(jié)作為因變量(是=1，否=2)，將性別(男=1，女=0)、年齡(40～49歲=1，50～59歲=2，60～69歲=3，70～86歲=4)、高血壓(經(jīng)常=1，否=2、偶爾=3)、吸煙(是=1，否=2)、飲酒(是=1，否=2)、TSH(<0.55 mU/L=1，>4.78 mU/L=2，0.55 mU/L≤TSH≤4.78 mU/L=3)、TPOAb(≥60 U/ml=1，<60 U/ml=2)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：性別、年齡、飲酒、吸煙、TSH、TPOAb均與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.001,P<0.01)。見表4。

表4 甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

TSH是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺的生長和功能的激素，它參與甲狀腺攝碘與碘代謝，促進(jìn)甲狀腺素合成，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增生，可引起彌漫性甲狀腺腫，甚至出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)。在較大量TSH長時(shí)間刺激下，部分濾泡會(huì)退化，另外一部分則會(huì)出現(xiàn)增大，導(dǎo)致形成了增生性結(jié)節(jié)樣的改變。而且TSH 與其受體結(jié)合可間接刺激甲狀腺細(xì)胞分泌生長因子、血管內(nèi)皮生長因子及其他因子如胰島素樣生長因子等，這些因子也可能在甲狀腺結(jié)節(jié)的生長中起重要作用。近年來國內(nèi)外甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀腺功能之間關(guān)系出現(xiàn)了相互矛盾的觀點(diǎn)。國內(nèi)有一項(xiàng)針對(duì)老年人群的研究結(jié)論提出老年人出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)與實(shí)驗(yàn)室甲狀腺功能各項(xiàng)檢查指標(biāo)無關(guān)〔7〕。與本文研究結(jié)果不符。武正炎等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)除去年齡、性別、吸煙、飲酒、藥物等相關(guān)因素后，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率與TSH的降低有相關(guān)性。與本研究結(jié)果相反，其原因可能為在甲狀腺功能正常的人群中，稍高的TSH刺激可能是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的原因之一；但部分患者的甲狀腺結(jié)節(jié)可能為功能性結(jié)節(jié)，其甲狀腺功能相對(duì)較高，導(dǎo)致TSH值相對(duì)較低。加上不同地區(qū)差異，不同的影響因素，可能導(dǎo)致這一結(jié)果不同。但與武正炎等〔8〕研究相一致的是，本研究也提示了TSH可能是一種影響甲狀腺結(jié)節(jié)產(chǎn)生的物質(zhì)，TSH的增加或減少均對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生可能有所影響。此外結(jié)合內(nèi)分泌科治療甲狀腺結(jié)節(jié)的具體方案中，可以使用左旋甲狀腺素抑制治療甲狀腺結(jié)節(jié)，當(dāng)患者服藥后其垂體分泌的TSH將被抑制，患者的甲狀腺結(jié)節(jié)經(jīng)治療后可能變小〔9〕。這一有效的臨床治療方法也從另一方面提示TSH可能是甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素之一。有研究表明，若甲狀腺結(jié)節(jié)患者伴有血清TSH水平降低，其結(jié)節(jié)為甲狀腺癌的比例要低于伴有血清TSH水平正?；蛏叩募谞钕俳Y(jié)節(jié)患者〔10，11〕。說明TSH在預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)上有一定價(jià)值，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

TPOAb通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用，再出現(xiàn)細(xì)胞介導(dǎo)，從而導(dǎo)致甲狀腺激素分泌不足，進(jìn)而引起甲減(自身免疫性)。研究指出，甲狀腺結(jié)節(jié)在女性中較男性更常見〔12～16〕。女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率較高，除了與雌激素等分泌有關(guān)外，與同年齡男性比較，女性患橋本甲狀腺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高〔17〕。甲狀腺多發(fā)性結(jié)節(jié)的主要原因之一是橋本甲狀腺炎〔18〕。橋本甲狀腺炎病人血清中TPOAb濃度水平較高。從而提示了甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生及發(fā)展可能與TPOAb影響有一定的相關(guān)性〔19〕。有文獻(xiàn)表明TPOAb增高與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生相關(guān)的可能原因是自身特異的免疫性血清標(biāo)志物出現(xiàn)〔20〕。有研究〔21，22〕發(fā)現(xiàn)，研究對(duì)象血清TPOAb水平增加，發(fā)生甲狀腺癌的可能也隨之而增加，即使在排除了血清TSH水平、性別、年齡等因素后，血清TPOAb也是甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果相一致。

本研究沒有對(duì)研究對(duì)象作長期動(dòng)態(tài)觀察，受客觀條件限制也沒有進(jìn)一步作實(shí)驗(yàn)室研究，從作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制等方面對(duì)其進(jìn)一步的闡明。但本研究結(jié)果仍提示了甲狀腺結(jié)節(jié)患者TSH、TPOAb的水平監(jiān)測對(duì)診斷甲狀腺結(jié)節(jié)可能有一定的作用。