楊杰文 洪浚娜 方佳 薛峰 金偉勛

[摘要]目的 觀察白介素-22（IL-22）和肝纖4項檢測對肝纖維化程度的診斷價值。 方法 選取2013年12月～2017年12月東莞市塘廈醫(yī)院收治的90例經穿刺活檢診斷為肝纖維化的患者為研究對象，比較不同病理分期肝纖維化患者血清IL-22及肝纖4項[透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、Ⅲ前膠原氨基端肽（PⅢNP）層粘連蛋白（LN）]的水平差異，分析上述血清學指標與肝纖維化程度的相關性以及其對肝纖維化程度的診斷價值。結果 血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平隨肝纖維化程度加重而升高，差異有統計學意義（P<0.05）。Spearman相關分析顯示，血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平與肝纖維化程度成顯著正相關（r=0.634、0.612、0.563、0.551、0.547，P<0.05）；血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平聯合檢測對肝纖維化程度診斷準確率（DA）84.68%顯著高于單項檢測（77.59%）（P<0.05）。 結論 血清IL-22和肝纖4項水平隨肝纖維化程度加重而升高，與肝纖維化程度成顯著正相關，上述指標聯合檢測可顯著提升對肝纖維化程度的診斷準確率。

[關鍵詞]肝纖四項；肝纖維化程度；相關性；診斷價值

[中圖分類號] R322.81 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（c）-0123-04

Diagnostic values of interleukin-22 and four items detection of liver fibrosis on liver fibrosis degree

YANG Jie-wen1 HONG Jun-na2 FANG Jia2 XUE Feng1 JIN Wei-xun1

1. Department of Emergency， Tangxia Hospital of Dongguan City in Guangdong Province， Dongguan 523721， China； 2. Department of Medicine， Tangxia Hospital of Dongguan City in Guangdong Province， Dongguan 523721， China

[Abstract] Objective To observe the diagnostic values of interleukin-22 （IL-22） and four items detection of liver fibrosis on the liver fibrosis degree. Methods A tatal of 90 cases of patients diagnosed with liver fibrosis by needle biopsy in Tangxia Hospital of Dongguan City from December 2013 to December 2017 were selected as the subjects. The levels of serum IL-22 and four items of liver fibrosis [hyaluronic acid （HA）， collagen type Ⅳ （C-Ⅳ）， procollagen Ⅲ N-terminal peptide （PⅢNP）， laminin （LN）] were compared in patients with liver fibrosis at different pathological stages， and the correlation between the above serological indexes and the liver fibrosis degree and its diagnostic values on the liver fibrosis degree were analyzed. Results The serum levels of IL-22， HA， C-Ⅳ， PⅢNP and LN were increased with the severity of liver fibrosis （P<0.05）. Spearman correlation analysis showed that serum levels of IL-22， HA， C-Ⅳ， PⅢNP and LN were significantly and positively correlated with the liver fibrosis degree （r=0.634， 0.612， 0.563， 0.551， 0.547， P<0.05）. The diagnostic accuracy of liver fibrosis degree was 84.68% by combined diagnosis of serum IL-22， HA， C- Ⅳ， PⅢNP and LN， which was significantly higher than that by single detection with 77.59% （P<0.05）. Conclusion The levels of serum IL-22 and four items of liver fibrosis are increased with the severity of liver fibrosis， and there is a significant positive correlation with liver fibrosis degree. The combined detection of above indexes can significantly improve the diagnostic accuracy of liver fibrosis degree.

[Key words] Four items of liver fibrosis； Liver fibrosis degree； Correlation； Diagnostic values

我國慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝細胞癌（HCC）和肝硬化患者占比分別約為80%和60%[1]?！案卫w維化-肝硬化-HCC”為慢性HBV感染進行性發(fā)展的一般過程，最終將導致失代償性肝硬化和肝癌[2]。及時有效地對肝纖維化進行干預治療對控制疾病的進展甚至逆轉疾病有重要意義。因此，對肝纖維化程度及早的診斷、評估對于了解患者肝病進展程度、決定治療策略等方面均有重要價值。血清學診斷以其無創(chuàng)傷性、操作便捷、可重復、不易受患者體型等因素影響等優(yōu)勢在臨床病程中動態(tài)監(jiān)測中應用廣泛。肝纖4項為臨床普遍應用的肝纖維化血清學指標。同時，相關研究顯示肝臟炎癥將導致患者血清IL-22顯著增加，進而作用于肝星狀細胞（HSCs）促進肝纖維化進展[3]。本研究旨在探討IL-22和肝纖4項檢測對肝纖維化程度的診斷價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年12月～2017年12月廣東東莞市塘廈醫(yī)院收治的90例經穿刺活檢診斷為肝纖維化的患者作為研究對象?；颊咧心?7例，女33例；年齡18～81歲，平均（54.14±9.84）歲；慢性肝炎79例，肝硬化11例。均行肝穿刺活檢，按《病毒性肝炎防治方案》[5]中診斷分期標準，S0期5例，S1期19例，S2期26例，S3期29例，S4期11例。其中S0期男3例，女2例；年齡19～79歲，平均（53.93±9.32）歲；慢性肝炎4例，肝硬化1例。S1期男12例，女7例；年齡19～80歲，平均（54.12±9.46）歲；慢性肝炎17例，肝硬化2例。S2期男17例，女9例；年齡19～79歲，平均（53.86±9.54）歲；慢性肝炎23例，肝硬化4例。S3期男18例，女11例；年齡20～81歲，平均（54.17±9.85）歲；慢性肝炎25例，肝硬化3例。S4期男7例，女4例；年齡19～80歲，平均（53.43±9.44）歲；慢性肝炎10例，肝硬化1例。所有患者的一般般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》[4]中診斷標準者；年齡≥18歲者；患者均自愿簽訂知情同意書。排除標準：合并HIV或其他類型肝炎者；肝組織活檢不符合標準者；其他感染可能對檢測指標造成影響者。本研究已經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2方法

所有患者入院次日清晨采集空腹靜脈血6 ml，離心分離血清；采用ELISA法檢測血清IL-22水平，試劑盒來自上海勁馬實驗設備有限公司；采用北京源德生物醫(yī)學工程有限公司MPC-1型微孔板單光子計數儀及配套定量測定試劑盒檢測血清透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、Ⅲ前膠原氨基端肽（PⅢNP）層粘連蛋白（LN）水平。

1.3觀察指標

比較不同病理分期肝纖維化患者血清IL-22及肝纖4項（HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN）水平差異；采用ROC曲線計算各血清學指標單項檢測及聯合診斷敏感性（Se）、特異性（Sp）、準確率（DA）、陽性預測值（Pv+）、陰性預測值（Pv–），分析上述血清學指標與肝纖維化程度的相關性以及其對肝纖維化程度的診斷價值。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用平均數±標準差（x±s）表示，不同病理分期肝纖維化患者血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN的水平差異比較采用F檢驗，上述血清學指標與肝纖維化程度的相關性采用Spearman相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1不同病理分期肝纖維化患者血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平的比較

血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平隨肝纖維化程度加重而升高，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平與肝纖維化程度的相關性

Spearman相關分析顯示，血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平與肝纖維化程度成顯著正相關（P<0.05）（表2）。

2.3血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平對肝纖維化程度的診斷價值

聯合檢測對肝纖維化程度診斷Se高于血清HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平分別單獨檢測診斷Se（P<0.05），與血清IL-22水平單獨檢測診斷Se比較，差異無統計學意義（P>0.05）。聯合檢測對肝纖維化程度診斷Sp高于血清IL-22、HA、LN水平分別單獨檢測診斷Sp（P<0.05），與血清C-Ⅳ、PⅢNP水平單獨檢測診斷Sp比較，差異無統計學意義（P>0.05）。聯合檢測對肝纖維化程度診斷DA高于血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平分別單獨檢測診斷DA（P<0.05）。聯合檢測對肝纖維化程度診斷Pv+、Pv-高于血清C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平分別單獨檢測診斷Pv+、Pv-（P<0.05），與血清IL-22、HA水平單獨檢測診斷Pv+、Pv-比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

慢性乙型肝炎等肝臟疾病導致的肝細胞壞死及炎癥反應將使肝臟組織修復過程中細胞外基質（ECM）代謝失衡，進而導致肝纖維化。肝纖維化為肝硬化發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)，慢性肝病由肝纖維化發(fā)展為肝硬化后，可能引起生門靜脈高壓、腹腔積液、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，甚至導致為肝癌[6]。因此，控制或逆轉肝纖維化對改善肝病患者預后有重要意義。

目前肝組織活檢為肝纖維化診斷的“金標準”，但因其為有創(chuàng)檢查、可能出現取樣誤差、不易重復檢查、存在并發(fā)癥等情況使其臨床應用受到了較大限制[7]。血清學診斷以其無創(chuàng)傷性、操作便捷、可重復、不易受患者體型等因素影響等優(yōu)勢在臨床病程中動態(tài)監(jiān)測中應用廣泛。本研究中，血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平隨肝纖維化程度加重而升高，且Spearman相關分析顯示，上述指標水平與肝纖維化程度成顯著正相關，可見血清學指標對反映肝纖維化程度有一定意義。肝纖4項為臨床普遍應用的肝纖維化血清學指標。HA是ECM的重要成分，其在肝病患者尤其是肝硬化患者肝間質細胞中合成增多。此類患者攝取及分解HA的能力因肝竇內皮細胞受損而顯著降低，從而導致血清HA水平明顯升高，且肝臟受損程度越嚴重，患者攝取及分解HA的能力越弱，血清HA水平越高[8]。LN為主要于內皮細胞和上皮細胞合成的非膠原性結構糖蛋白，肝竇內無沉積。當肝纖維化發(fā)生時，則可見肝竇內LN明顯沉積并釋放入血，使血清LN水平升高[9]?；啄さ哪z原纖維形成時，分泌至細胞外的Ⅲ前膠原轉化為Ⅲ膠原轉化，N-末端酶裂解氨基端前膠原肽，將使血清PⅢNP水平升高，并隨肝纖維化進展而提升[10]。肝血竇基底膜的主要成分C-Ⅳ在肝纖維過度增生時合成和降解均處于較高水平，與LN結合促使肝竇毛細血管化，合成、沉積釋放入血，水平升高[11]。因此，肝纖4項對反映內皮細胞功能損害情況及肝纖維化程度有一定幫助。

Th22細胞是一種新發(fā)現的以分泌IL-22為特征的CD4+T輔助細胞亞群。吳海沁等[12]以四氯化碳腹腔注射建立肝纖維化小鼠模型，發(fā)現注射第4周可檢測到Th22細胞比例升高，顯示Th22細胞分化與肝纖維化進展有關。相關研究顯示，IL-22可通過激活T細胞等免疫細胞產IFN-γ、生IL-17、IL-6等細胞因子，造成肝細胞損傷或壞死[13]。同時，相關研究顯示肝臟炎癥將導致患者血清IL-22顯著增加，進而作用于肝星狀細胞（HSCs）促進肝纖維化進展[14]。此外，免疫反應激活后在清除肝臟損害因素的同時也將因細胞介導的殺傷作用導致肝臟細胞損傷。血清IL-22水平可能對肝纖維化有一定爭端價值。既往已有研究顯示，肝纖4項聯合檢測可顯著提升對肝纖維化程度的診斷價值及準確率，其聯合檢測準確率（81.79%）顯著高于單項檢測的最高準確率（76.85%）[15]。本研究中，聯合檢測血清IL-22及肝纖4項水平，顯示聯合檢測準確率（84.68%）顯著高于單項檢測的最高準確率（77.59%），提示IL-22聯合肝纖4項檢測可提升對肝纖維化程度的診斷價值。

綜上所述，血清IL-22和肝纖4項水平隨肝纖維化程度加重而升高，與肝纖維化程度成顯著正相關，上述指標聯合檢測可顯著提升對肝纖維化程度的診斷準確率，對提高肝纖維化程度診斷水平有重要意義。

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（收稿日期：2018-03-13 本文編輯：閆 佩）