余海燕　彭劍虹　葉雪英

【摘要】 目的：觀察探討來氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的治療效果及安全性，總結臨床用藥經(jīng)驗。方法：選擇2015年8月-2017年8月本院收治的80例類風濕關節(jié)炎患者，按照隨機數(shù)字表法將其均分為兩組，各40例，對照組采取常規(guī)來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療，觀察組在其基礎上加用白芍總苷治療，治療后觀察對比兩組臨床療效與治療期間藥物不良反應。結果：觀察組患者在治療后第36周的ACR20、ACR50、ACR70緩解率均顯著高于對照組（P<0.05）；兩組患者治療后第12、36周的晨僵時間、壓痛指數(shù)、關節(jié)腫脹指數(shù)、DAS評分、CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05），而觀察組下降程度更為顯著（P<0.05）；觀察組不良反應發(fā)生率為15.0%，對照組為22.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：來氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的近遠期療效明顯，能調節(jié)免疫和改善炎性狀態(tài)，值得臨床合理推廣使用。

【關鍵詞】 來氟米特； 白芍總苷； 甲氨蝶呤； 類風濕關節(jié)炎； 不良反應

Efficacy and Safety of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony Combined with Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis/YU Haiyan，PENG Jianhong，YE Xueying.//Medical Innovation of China，2018，15（27）：00-012

【Abstract】 Objective：To observe the therapeutic effect and safety of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis（RA），and summarizing the experience of clinical use.Method：A total of 80 patients with RA admitted in our hospital from August 2015 to August 2017 were divided into two groups according to the random number table group，40 cases in each group.The control group was treated with conventional Leflunomide combined with Methotrexate，while the observation group was treated with Total Glucosides of Paeony on the basis of the control group.After treatment，the effect and the adverse drug reaction of two groups were observed and compared.Result：The remission rates of ACR20，ACR50 and ACR70 in the thirty-sixth weeks after treatment in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.After the twelfth，thirty-sixth weeks of treatment，the morning stiffness，pressure index，joint swelling index，DAS score，CRP，RF，ESR，IL-1βand IL-6 of two groups were significantly lower than those of before treatment（P<0.05），but the decline degree of the observation group was significantly lower than that in the observation group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 15.0%，the control group was 22.5%，and the adverse reaction rates of two groups was not significantly different（P>0.05）.Conclusion：The short-term and long-term effects of Leflunomide and Total Glucosides of Paeony combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis are obvious.It can regulate immunity and improve the inflammatory state.It is worth of popularizing in clinical practice.

【Key words】 Leflunomide； Total Glucosides of Paeony； Methotrexate； Rheumatoid arthritis； Adverse reactions.

First-authors address：Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.27.003

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種以慢性侵襲性關節(jié)滑膜炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病，致畸率高，病情具有持續(xù)性和反復發(fā)作的特點，若不能得到及時和有效的治療，患者可發(fā)生不可逆的骨關節(jié)侵蝕性破壞，對患者日后的生活質量造成嚴重的影響[1]。目前臨床以長期服用抗風濕藥物聯(lián)合非甾體類消炎止痛藥或激素治療為主[2]。本研究通過觀察探討來氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的治療效果及安全性，總結臨床用藥經(jīng)驗?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年8月-2017年8月本院收治的80例類風濕關節(jié)炎患者，按照隨機數(shù)字表法將其均分為兩組，每組40例。納入標準：（1）符合以下美國風濕病協(xié)會RA修訂標準（1987）活動期的RA診斷標準至少3條：類風濕因子檢測為陽性；皮下結節(jié)；晨僵>1 h；關節(jié)區(qū)腫痛>3個；呈對稱性關節(jié)受累；腕部、掌指及近端指等關節(jié)受累>1處[3]。（2）皆自愿參與本次試驗。排除標準：合并其他嚴重原發(fā)性疾??；有本次試驗治療藥物使用禁忌證及過敏反應者；有活動性潰瘍病史；合并精神疾病者；過去1個月內使用過青霉胺、免疫抑制劑及金制劑等藥物者。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.2 方法 兩組患者皆在早期給予相同非甾體抗炎藥物治療，同時補充葉酸、鈣及維生素D等營養(yǎng)元素。

1.2.1 對照組采取常規(guī)來氟米特（Leflunomide，LEF）聯(lián)合甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）治療，LEF（規(guī)格：10 mg×12片，大連美羅大藥廠生產，國藥準字H20080047），20 mg/d，10 mg/次，2次/d；MTX（規(guī)格：2.5 mg×100片，上海信宜藥廠有限公司生產，國藥準字H31020644），15～20 mg/次，

1次/周，12周為一療程，共持續(xù)用藥36周。

1.2.2 觀察組在對照組基礎上加用白芍總苷（Totalglucosidesofpalony，TGP）治療，LEF+MTX用法用量同上，加用TGP（帕夫林，規(guī)格：0.3 g

×36 s，寧波利華制藥有限公司生產，國藥準字H20055058），0.6 g/次，2次/d，12周為一療程，共持續(xù)用藥36周。

1.3 觀察指標與評價標準

1.3.1 療效評價標準 根據(jù)美國風濕病學會推薦的RA改善標準（ACR20、ACR50、ACR70）進行療效評定，根據(jù)患者關節(jié)壓痛數(shù)（按照28個關節(jié)計算）和關節(jié)腫脹數(shù)的改善率分別為20%、50%、70%，同時滿足5項評價項目[①患者視覺模擬評分法VAS評分；②醫(yī)生評估疾病總體狀況VAS評分；③患者評估疾病總體狀況VAS評分；④健康評估問卷HAQ評分；⑤紅細胞沉降率（ESR）或C反應蛋白（CRP）水平]中3項以上的改善率分別≥20%、50%和70%。并采取歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）以CRP與ESR為基礎的兩種28個關節(jié)疾病活動性評分（DAS-28）的應答標準用來進行病情活動性療效判定，疾病緩解：DAS-28評分<2.6分，低度：

2.6分≤DAS-28評分≤3.2分，中度：3.2分5.1分[4]。

1.3.2 臨床癥狀 分別跟蹤記錄兩組患者治療前和治療后第12、36周的晨僵時間、關節(jié)腫脹指數(shù)、壓痛及疼痛指數(shù)。（1）晨僵時間：自患者晨起關節(jié)僵硬感起始到消退的時間。（2）壓痛指數(shù)：分別按壓患者的肩關節(jié)、肘關節(jié)、腕關節(jié)、掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)，還有膝關節(jié)等28處壓痛檢查點，無痛感記為0分，有輕微痛感但活動不受限記為1分，有明顯痛感同時活動受限記為2分，劇烈痛感同時活動嚴重受限記為3分[5]。（3）關節(jié)腫脹指數(shù)：統(tǒng)計完壓痛點數(shù)目后，觀察記錄原壓痛位置關節(jié)腫脹的數(shù)目，未見腫脹記為0分，可見組織腫脹但無積液記為1分，可見明顯腫脹且伴積液記為2分[4]。

1.3.3 風濕因子及免疫炎性指標 治療前和治療后第12、36周采集兩組患者早晨空腹靜脈血標本，檢測CRP、白細胞介素（IL-1β、IL-6）、類風濕因子（RF）、ESR。

1.3.4 不良反應 分別觀察兩組患者用藥期間不良反應發(fā)生情況，包括胃腸道反應（惡心、嘔吐等），口腔潰瘍，肝功指標異常（轉氨酶升高），過敏反應（皮疹），白細胞下降等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間及組內比較采取配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 觀察組年齡22～72歲，平均（47.18±6.92）歲，病程5～20個月，平均（10.8±3.6）個月，男24例，女16例；對照組年齡23～75歲，平均（47.33±6.67）歲，病程6～20個月，平均（11.2±3.5）個月，男23例，女17例。兩組患者的年齡、性別及病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效 觀察組患者在治療后第12周的ACR20、ACR50緩解率均顯著高于對照組（P<0.05），ACR70緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組患者在治療后第36周的ACR20、ACR50、ACR70緩解率均顯著高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 臨床癥狀與疾病評分 兩組患者治療前晨僵時間、壓痛指數(shù)、關節(jié)腫脹指數(shù)及DAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后第12、36周的晨僵時間、壓痛指數(shù)、關節(jié)腫脹指數(shù)及DAS評分與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05），而觀察組下降程度更為顯著（P<0.05）。見表2。

2.4 風濕因子與免疫炎性指標 兩組患者治療前的CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后第12、36周的CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05），而觀察組下降程度更為顯著（P<0.05）。見表3。

2.5 不良反應 用藥治療36周內，兩組均無脫落病例，均能耐受藥物治療。觀察組不良反應發(fā)生率為15.0%，對照組為22.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.74，P>0.05），見表4。

3 討論

RA是以多關節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的一類慢性全身性自身免疫疾病，患者機體內的多種自身反應性免疫活性細胞會發(fā)生異常激活，誘導軟骨細胞、滑膜單核細胞生產代謝物及細胞因子等，破壞骨細胞，同時逐漸侵犯肌腱和周圍韌帶等組織，最終導致功能喪失[6]。因此往往這類患者檢測其炎性相關指標及免疫指標會出現(xiàn)明顯障礙，該病的藥物治療以免疫抑制和消炎止痛為主，以達標治療，控制病情，改善預后，延緩病情進展導致的關節(jié)破壞，目標治療原則為早期治療、聯(lián)合治療、強化治療，其中聯(lián)合治療指的是聯(lián)合兩種或以上的緩解病情抗風濕藥物治療，尤其對于中、重度的RA患者，更應主張早期聯(lián)合治療方案[7-8]。美國風濕病學會（ACR）推薦LEF+MTX聯(lián)合方案治療，LEF具有抗活性和調節(jié)免疫的作用，而MTX可抑制骨破壞的發(fā)展，臨床大量病例已證實此方案可有效提高RA的療效，已成為目前治療RA的主要方案之一[9]。MTX是二氫葉酸還原酶的抑制劑，能抑制四氫葉酸的合成，抑制其合成DNA、RNA，起到細胞毒作用，明顯地抑制細胞增殖，抗血管新生，因此炎癥細胞因失去聚集場所而凋亡，起抗感染作用；同時還能大大降低關節(jié)滑膜中的MMPs表達，從而減緩關節(jié)軟骨及骨破壞過程[10]。LEF則是有抗增殖活性的免疫調節(jié)劑，通過可逆性抑制限速酶二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而抑制嘧啶核苷酸合成，進而阻礙細胞內合成DNA、RNA，阻止B淋巴細胞和T細胞激活和大量增殖，起到抗感染作用[11]。兩者協(xié)同作用，能提高抗感染效果。本研究結果也顯示，兩組患者治療后的晨僵時間、壓痛指數(shù)、關節(jié)腫脹指數(shù)及DAS評分與治療前相比，均有明顯下降（P<0.05）。兩者聯(lián)用的起效時間在4周左右，短期療效顯著，但對于高度活動期患者及長期療效欠理想。本研究結果顯示，觀察組患者在治療后第12周的ACR20、ACR50緩解率均顯著高于對照組，觀察組患者在治療后第36周的ACR20、ACR50、ACR70緩解率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。也提示常規(guī)LEF+MTX聯(lián)合方案的遠期療效有欠滿意，同時提示觀察組加用TGP后，中遠期療效明顯提高。

LEF+MTX聯(lián)合方案的藥物不良反應較多，長期使用可能發(fā)生骨髓抑制及肝腎功能受損的風險[12-14]。本研究在常規(guī)LEF+MTX聯(lián)合方案的基礎上加用TGP治療，TGP是從中藥白芍中提取出的一組糖苷類藥物成分，現(xiàn)代藥物研究指出，TGP中的有效成分可具有抗感染、鎮(zhèn)痛和調節(jié)免疫的作用，同時還有明顯的與劑量相關的保肝護肝效果，可對抗四氯化碳導致小鼠肝損害后致使白蛋白下降、肝糖原減少和轉氨酶升高的不良影響，同時可促進恢復形態(tài)學上的肝細胞變性及壞死[15-16]。本研究中對照組采用LEF+MTX聯(lián)合方案治療期間有5例轉氨酶升高，而觀察組加用TGP后，未見轉氨酶升高案例，雖兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可能是樣本量尚不足夠大，但結果仍提示TGP可有助改善用LEF+MTX聯(lián)合方案導致的肝損害。

有關報道指出，RA患者的病理變化與血清白細胞介素和類風濕因子的改變有密切關系，因此可以認為抑制相關因子的表達，可有助控制疾病的發(fā)展[17-19]。本研究結果顯示，兩組患者在治療后CRP、RF、ESR、IL-1β、IL-6均較治療前降低（P<0.05），但LEF+MTX+TGP治療后，相關因子的表達水平下降更為顯著（P<0.05），提示TGP可有效降低炎癥因子水平，從而改善相應臨床癥狀?，F(xiàn)代藥學研究指出，TGP中的活性藥物成分能抑制相關白細胞介素和類風濕因子的活性，并逐步將其異常表達水平調節(jié)恢復正常水平，進而抑制破骨細胞活性，調節(jié)骨重建、骨吸收功能[20]。

綜上所述，在LEF+MTX方案基礎上聯(lián)合TGP治療，可收最佳近遠期療效，同時調節(jié)恢復正常免疫水平，加強抗感染效果，同時減少肝腎損傷，提高用藥安全性，值得臨床合理推廣。

參考文獻

[1]董文紅.白芍總苷聯(lián)合來氟米特治療老年類風濕關節(jié)炎臨床觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2014，26（5）：490-491.

[2]張勇.非甾體消炎藥致老年人消化道出血回顧性分析[J].按摩與康復醫(yī)學，2017，8（21）：67-68.

[3]李陶冉，史麗璞，郇穩(wěn)，等.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎128例分析[J].北方藥學，2017，14（1）：51-53.

[4]麻璨琛.白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎療效的Meta分析[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2016，41（3）：329-332.

[5]張斌，張珠鳳，顧娟芳，等.臨床緩解類風濕關節(jié)炎患者的超聲評估[J].中華風濕病學雜志，2016，20（9）：592-596.

[6]翁壽雍.痹痛靈對類風濕關節(jié)炎藥效及免疫作用機制研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2016.

[7]余文景，許靜，梁翼，等.白芍總苷膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤和來氟米特治療類風濕關節(jié)炎的臨床觀察[J].四川醫(yī)學，2018，39（1）：83-85.

[8]黃玲玲.類風濕關節(jié)炎達標治療與Cyr61、IL-6、IL-17等相關影響因素的臨床研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學，2016.

[9]韓玲，古潔乃特汗·拜克里木，巴燕·艾克海提，等.來氟米特聯(lián)合白芍總苷治療老年類風濕關節(jié)炎的療效及對 ESR、CRP、RF的影響研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2016，36（7）：568-571.

[10] Xiang N，Li X M，Zhang M J，et al.Total glucosides of paeony can reduce the hepatotoxicity caused by Methotrexate and Leflunomide combination treatment of active rheumatoid arthritis[J].International Immunopharmacology，2015，28（1）：802-807.

[11]李志軍，徐亮，李向培，等.白芍總苷對甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎所致肝功能異常的影響[J].中華風濕病學雜志，2013，17（3）：169-172.

[12]史麗璞，和雅，郇穩(wěn)，等.聯(lián)合用藥對類風濕關節(jié)炎促炎癥細胞因子與急性相反應物的影響及療效分析[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2013，10（3）：78-80.

[13]曲彩紅，黎小妍，徐樂加，等.來氟米特與低劑量甲氨蝶呤聯(lián)合塞來昔布致類風濕關節(jié)炎患者重度骨髓抑制伴肝腎功能損害[J].中國新藥與臨床雜志，2016，35（5）：377-380.

[14]梁金梅.薏苡仁湯治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學，2012.

[15]趙俠，田圖磊.白芍總苷對大鼠酒精性脂肪肝的保護作用及其機制[J].山東醫(yī)藥，2014，54（41）：25-27.

[16]陳文莉，鄒衛(wèi)，徐力，等.白芍總苷對維持性腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].臨床腎臟病雜志，2016，16（3）：148-151.

[17]王穎，蘇娟.白細胞介素-31及其可溶性受體在類風濕關節(jié)炎患者血清中的表達[J].實用醫(yī)學雜志，2017，33（20）：3402-3405.

[18]耿學麗，陳向華，丁萌，等.類風濕關節(jié)炎患者血清白細胞介素的檢測及意義[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2015，12（7）：912-914.

[19]周俊飛.血清KL-6及ACPA與類風濕關節(jié)炎合并間質性肺疾病病變程度的相關性研究[D].鄭州：鄭州大學，2016.

[20]周玲玲，魏偉，柳璋璞，等.白芍總苷對共培養(yǎng)誘生的破骨細胞的作用及機制[J].中國藥理學通報，2014，30（11）：1547-1551.

（收稿日期：2018-04-24） （本文編輯：程旭然）