林 昕，周 欣

(福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025, 1823210638@qq.com)

臨床試驗作為研究試驗藥物或試驗器械在人體內(nèi)安全性和有效性的必要手段，參與試驗的受試者往往都將不可避免地面臨各種風(fēng)險，因而保障受試者的權(quán)益是臨床試驗中不容忽視的問題。受試者的權(quán)益包含知情同意權(quán)、生命健康權(quán)等，其中知情同意權(quán)是受試者自愿原則的體現(xiàn)，是受試者最基本的權(quán)利，尤其在受試者無意識而無法交流的情況下對此類受試者進(jìn)行臨床試驗，那么知情同意權(quán)就成為尤其突出的問題。本文旨在了解某院臨床試驗中無意識受試者的權(quán)益保護(hù)現(xiàn)狀，并探索更好的保護(hù)方式。

1 某院臨床試驗中無意識受試者的知情同意現(xiàn)狀

所謂無意識受試者，是指那些認(rèn)知理解能力缺失，無法權(quán)衡試驗利弊，無法做出正確判斷的受試者，多為ICU危重患者、急診昏迷患者和服用鎮(zhèn)靜藥處于抑制狀態(tài)的患者。以某院2013年至2017年參與臨床試驗的無意識受試者作為調(diào)查對象，回顧此類受試者的知情同意過程，分析某院對無意識受試者權(quán)益保護(hù)的現(xiàn)狀。

自2013年至2017年參與某院臨床試驗的無意識受試者共26例，其中參與神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)腦血栓取出裝置臨床試驗的無意識受試者有17例，參與呼吸專業(yè)機(jī)械通氣輔助下治療革蘭氏陰性菌肺炎臨床試驗的無意識受試者有9例。詳見表1。

表1某院涉及無意識受試者的臨床試驗基本情況

對于無意識受試者的知情同意過程我國相關(guān)法規(guī)未進(jìn)行詳細(xì)要求，但現(xiàn)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》第15條第4項規(guī)定“在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命、恢復(fù)健康或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意”[1-2]。然而法規(guī)中“緊急情況”概念模糊，未對緊急情況給出明確定義，故目前國內(nèi)藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)對于入組緊急情況受試者如無意識受試者的臨床試驗除了必須通過倫理委員會同意外，各家機(jī)構(gòu)只能自行把控此類受試者的知情同意要求[3]。

某院臨床試驗機(jī)構(gòu)研究了歐美等國的相關(guān)法規(guī)，例如歐盟作為臨床試驗機(jī)制發(fā)展成熟的多國聯(lián)盟體系，針對無意識受試者的知情同意也曾頒布了一系列法規(guī)，但相較我國GCP顯然更加具體、更加符合倫理要求、更能保護(hù)受試者安全，如《2001/20/歐盟指令》第5條及《歐洲議會和歐盟理事會關(guān)于人用藥物臨床試驗的法規(guī)》第31條[4-5]，前者規(guī)定“對于臨床試驗中無能力給予知情同意的受試者必須征得其法定代理人的知情同意”，后者在前者基礎(chǔ)上補(bǔ)充規(guī)定“若已獲得受試者法定代理人的知情同意，可將此同意作為受試者的假定意愿，但試驗期間研究者必須及時評估受試者是否有能力進(jìn)行知情同意并確認(rèn)其參與試驗的意愿，受試者可以在任何時間撤回知情同意而不損害受試者的利益”[6-7]。參考了上述國內(nèi)外相關(guān)法律法規(guī)，某院臨床試驗機(jī)構(gòu)考慮我國目前醫(yī)患關(guān)系緊張，基于保護(hù)受試者和研究者的角度，認(rèn)為無知情同意書受試者直接入組臨床試驗的行為存在一定風(fēng)險。因而針對入組無意識受試者的臨床試驗，要求此類試驗經(jīng)倫理批準(zhǔn)同意后，若受試者在首次知情過程中因意識障礙無法知情，那么先由其法定代理人代為簽署知情同意書，一旦入組試驗治療恢復(fù)清醒后則必須第一時間對其本人進(jìn)行知情同意。若本人同意繼續(xù)參與試驗方可進(jìn)行后續(xù)研究，并保存兩份知情同意書，若不同意則必須立即退出試驗[8-9]。

如表1所示，某院神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)腦血栓取出裝置臨床試驗首次知情時，存在17位受試者因無意識而無法對其本人進(jìn)行知情同意，故由其法定代理人簽署知情同意書，試驗過程中，有9位受試者恢復(fù)清醒，然而只有其中3人進(jìn)行了再次知情同意。而呼吸專業(yè)機(jī)械通氣輔助下治療革蘭氏陰性菌肺炎臨床試驗首次知情時，有9位受試者因無意識而由其法定代理人代為簽署知情同意書，試驗過程中，有6位受試者恢復(fù)清醒，這6位受試者均進(jìn)行了再次知情同意，并由其本人另外簽署了一份知情同意書。由此可見，某院神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)有6位受試者的知情同意過程不符合機(jī)構(gòu)要求，而呼吸專業(yè)所有受試者均符合機(jī)構(gòu)要求。

2 某院臨床試驗中無意識受試者知情同意過程發(fā)現(xiàn)的問題及原因

根據(jù)某院臨床試驗機(jī)構(gòu)對無意識受試者知情同意過程的要求，目前某院藥物臨床試驗專業(yè)仍存在一些問題，具體問題及原因分析如下：

2.1 研究者履行知情同意過程的不足

2.1.1 對知情同意書簽署人存在認(rèn)知偏差。

部分研究者為避免節(jié)外生枝，認(rèn)為無意識受試者經(jīng)其法定代理人代為簽署知情同意書后進(jìn)入試驗，沒有必要在受試者恢復(fù)清醒時再次對受試者本人進(jìn)行告知；而另一部分研究者則未意識到需要再次對受試者本人進(jìn)行告知。無論何種情況均未能充分尊重受試者本人的意愿，侵害了受試者的知情同意權(quán)，同時違背了某院臨床試驗機(jī)構(gòu)對此類受試者知情同意的要求。知情同意權(quán)源于《紐倫堡法典》，其中關(guān)于人體試驗十項道德原則的第一條就是“受試者的自由同意是絕對必要的”[10]。在此之后的許多國際倫理規(guī)范，如《赫爾辛基宣言》《貝爾蒙報告》《涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》等均強(qiáng)調(diào)了受試者知情同意權(quán)的重要性。目前歐美等國對知情同意權(quán)的保護(hù)已有較為詳盡的規(guī)定，如歐洲理事會《奧維多公約》、美國醫(yī)院協(xié)會《患者權(quán)力典章》等。相比之下，我國GCP對受試者知情同意權(quán)的保護(hù)仍較為模糊。雖然我國現(xiàn)行法規(guī)并不完善，但是隨著我國臨床試驗與國際接軌，受試者的權(quán)益保護(hù)問題越來越受關(guān)注，如何保障受試者生命健康權(quán)、知情同意權(quán)等基本權(quán)益不受侵害已經(jīng)成為我國CFDA對試驗質(zhì)量的考核標(biāo)準(zhǔn)之一。

2.1.2 對知情同意信息告知義務(wù)履行瑕疵。

在目前醫(yī)患糾紛愈演愈烈的大環(huán)境下，部分研究者認(rèn)為受試者充分知情將導(dǎo)致完成試驗的難度劇增。因而，部分研究者對受試者家屬或恢復(fù)清醒的受試者本人進(jìn)行告知時，有意僅告知試驗獲益信息而隱瞞風(fēng)險信息，以免導(dǎo)致脫落病例增多甚至發(fā)生醫(yī)療糾紛，此舉違背了研究者的信息告知義務(wù)?！逗諣栃粱浴芬笤谌魏稳梭w研究中都應(yīng)向受試者進(jìn)行充分信息告知[11]，且《涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》第5條將研究者須向受試者提供的信息詳細(xì)分為26項，由此可見國際倫理規(guī)范對研究者信息告知義務(wù)的重視。因而將知情同意書內(nèi)容用通俗易懂的語言充分詳細(xì)地告知受試者是研究者義不容辭的職責(zé)，讓受試者在信息不對等的情況下做出的任何決定都是違背醫(yī)學(xué)倫理的不負(fù)責(zé)任行為。隱瞞試驗風(fēng)險信息并不能使試驗順利進(jìn)行，反而可能為今后埋下隱患，導(dǎo)致更為激烈的醫(yī)患糾紛。完成一個高質(zhì)量的臨床試驗從來不是基于隱瞞的前提，良好的醫(yī)患溝通及充分的告知行為才是成功的基石，甚至是彌合醫(yī)患之間不信任感的有效途徑。

2.2 倫理委員會對受試者知情同意權(quán)保護(hù)不足

倫理委員會對涉及特殊人群的臨床試驗項目監(jiān)管力度不足，例如某院神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)腦血栓取出裝置臨床試驗的跟蹤審查頻率為6個月；而呼吸專業(yè)治療機(jī)械通氣輔助下治療革蘭氏陰性菌肺炎臨床試驗的跟蹤審查頻率亦為6個月，后期甚至延長至12個月。如此漫長的跟蹤審查頻率無法切實保障無意識受試者的權(quán)益。且倫理委員會實地訪查頻率較低，無法及時調(diào)查試驗項目的實際開展情況及無意識受試者的知情同意情況。此外，某院舉辦的GCP相關(guān)培訓(xùn)多針對GCP法規(guī)解讀及臨床試驗技術(shù)類培訓(xùn)，而缺乏對臨床試驗倫理方面的培訓(xùn)，尤其缺乏對特殊人群如無意識受試者的權(quán)益保護(hù)培訓(xùn)。因此，研究者對受試者權(quán)益保護(hù)意識薄弱。倫理委員會是把控整個臨床試驗倫理性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，我國GCP法規(guī)及眾多國際倫理規(guī)范中均強(qiáng)調(diào)了倫理委員會的重要性。因而加大倫理委員會的監(jiān)管力度并且加強(qiáng)臨床試驗倫理培訓(xùn)將切實保障臨床試驗的質(zhì)量。

2.3 申辦方對受試者知情同意權(quán)認(rèn)知不足進(jìn)而錯誤引導(dǎo)研究者

部分申辦方尤其是國內(nèi)藥企對于受試者知情同意權(quán)的關(guān)注度不夠高，認(rèn)為只要獲得知情同意書即可進(jìn)入試驗而對于知情同意的主體并未要求。相較之下，國外藥企普遍對于受試者知情同意過程要求較高，對于受試者權(quán)益保護(hù)的措施也更加嚴(yán)格、更加詳細(xì)。例如，某院神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)腦血栓取出裝置臨床試驗的申辦方為國企，對于無意識受試者，國企申辦方僅要求獲得其法定代理人的知情同意書，而未對受試者本人的知情同意書有任何要求，因而神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)研究者受申辦方影響未對恢復(fù)清醒的受試者再次進(jìn)行知情同意這個過程給予重視。相比之下，呼吸專業(yè)機(jī)械通氣輔助下治療革蘭氏陰性菌肺炎臨床試驗的申辦方為外企，同樣對于無意識受試者，外企申辦方要求獲得其法定代理人的知情同意書后，待受試者清醒必須再次對受試者本人進(jìn)行知情同意，重新獲取受試者本人的知情同意書，故呼吸專業(yè)研究者在申辦方及機(jī)構(gòu)雙方強(qiáng)調(diào)下對所有恢復(fù)清醒的受試者進(jìn)行了再次知情。

由于我國GCP及相關(guān)法規(guī)未對這部分進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，以往業(yè)界均認(rèn)可獲取受試者本人或其法定代理人簽署的知情同意書即可進(jìn)入試驗，但隨著有關(guān)機(jī)構(gòu)對臨床試驗質(zhì)量的要求日益增高，對受試者知情同意過程、權(quán)益保障問題越來越重視。日后，無論是國企還是外企在面對有關(guān)機(jī)構(gòu)日益嚴(yán)格的數(shù)據(jù)核查要求時，要想順利通過上市前藥品審評，那么臨床試驗的科學(xué)性和倫理性缺一不可。也就是說在不遠(yuǎn)的將來僅保障試驗數(shù)據(jù)的真實性和準(zhǔn)確性是不夠的，還需要提高試驗過程的倫理性。如何體現(xiàn)試驗倫理性？除了倫理委員會外，最重要的就是受試者知情同意過程、AE及SAE跟蹤隨訪等試驗細(xì)節(jié)。因此某院臨床試驗機(jī)構(gòu)對無意識受試者知情同意的要求并不是吹毛求疵，而是精益求精。

3 某院臨床試驗在獲得無意識受試者的知情同意中有關(guān)問題的對應(yīng)策略

3.1 對于研究者履行知情同意時存在問題的策略

這方面的問題均是由于研究者對受試者保護(hù)意識薄弱，GCP培訓(xùn)不足所導(dǎo)致的。機(jī)構(gòu)應(yīng)在歷次試驗開始前啟動會上均會對試驗過程注意事項及試驗知情同意過程的要求進(jìn)行培訓(xùn)，尤其會對特殊受試者如無意識受試者的招募及知情同意過程的倫理要點進(jìn)行強(qiáng)調(diào)性培訓(xùn)。某院呼吸內(nèi)科作為老資質(zhì)的臨床試驗專業(yè)，無論是承接臨床試驗項目數(shù)還是接受GCP培訓(xùn)的次數(shù)，其參與臨床試驗的經(jīng)驗都遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于作為新專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科。因而呼吸專業(yè)研究者對于處理無意識受試者的知情同意過程顯得得心應(yīng)手，完全按照機(jī)構(gòu)的要求對首次知情無意識而試驗中恢復(fù)清醒的受試者進(jìn)行了再次知情，并重新獲取了受試者本人的知情同意書，有效保障了無意識受試者的知情同意權(quán)。相比之下，神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)研究者試驗經(jīng)驗及培訓(xùn)次數(shù)較少，故在試驗初期未能意識到再次知情對于恢復(fù)清醒受試者的重要性，未按照機(jī)構(gòu)的要求對恢復(fù)清醒的受試者進(jìn)行再次知情。

由此可見，臨床試驗經(jīng)驗豐富且經(jīng)過大量GCP培訓(xùn)尤其是倫理培訓(xùn)的研究者對受試者知情同意權(quán)及安全的保護(hù)意識較強(qiáng)。神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)作為新專業(yè)，其研究者沒有經(jīng)過長期、反復(fù)的GCP培訓(xùn)，對于臨床試驗倫理方面的培訓(xùn)更是不足，僅靠啟動會上倫理培訓(xùn)對受試者知情同意過程的臨時強(qiáng)調(diào)，研究者無法將特殊受試者知情同意要點深深植入腦海。

接受GCP培訓(xùn)是臨床醫(yī)生作為試驗研究者的最重要資質(zhì)之一，是提高研究者對受試者保護(hù)意識必不可少的環(huán)節(jié)，是研究者參與試驗的先決條件。GCP的準(zhǔn)則是高倫理性及高科學(xué)性，一項臨床試驗往往較日常診療操作更加倫理規(guī)范、更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，因而經(jīng)過大量GCP培訓(xùn)、臨床試驗經(jīng)驗豐富的研究者往往較其他醫(yī)生更能保護(hù)受試者的基本權(quán)益。

3.2 對于解決倫理委員會對受試者知情同意權(quán)保護(hù)不足的策略

加強(qiáng)倫理監(jiān)管機(jī)制是保障受試者權(quán)益的一層重要防護(hù)網(wǎng)。試驗開始前，倫理委員會對于涉及無意識受試者的臨床試驗應(yīng)尤其關(guān)注，應(yīng)委托專業(yè)能力強(qiáng)、審查弱勢群體臨床試驗經(jīng)驗豐富的倫理委員對此類臨床試驗進(jìn)行專項審查。主審委員應(yīng)對方案進(jìn)行評估，考量納入無意識受試者的必要性、風(fēng)險受益比等，還應(yīng)特別關(guān)注試驗知情同意書的充分性、完整性及招募廣告的合理性。試驗初審時，主審委員應(yīng)針對知情同意過程、后續(xù)試驗的開展對研究者進(jìn)行提問，考量研究者是否具備參與此類特殊臨床試驗的資質(zhì)。審查合格后，倫理委員會下發(fā)同意的批件并對跟蹤審查頻率進(jìn)行規(guī)定，申辦方在跟蹤審查要求的期限內(nèi)向倫理委員會定期遞交研究進(jìn)展報告，報告試驗開展以來發(fā)生的任何問題如方案違背、SAE以及試驗入組進(jìn)度等。倫理委員會就此報告對該試驗進(jìn)行跟蹤審查，評估試驗質(zhì)量是否達(dá)標(biāo)、評估試驗風(fēng)險是否超出預(yù)期、評估知情同意過程是否適當(dāng)合規(guī)。此外，試驗過程中倫理委員會還應(yīng)進(jìn)行實地訪查，調(diào)查訪問受試者知情同意情況，詢問受試者是否了解試驗利弊，是否滿意試驗療效，是否知道可以隨時退出試驗等。對于涉及特殊受試者的臨床試驗，其跟蹤審查頻率應(yīng)頻繁緊密，至少縮減至3～6個月，并要求申辦方定期向倫理委員會報告試驗情況，倫理委員會據(jù)此安排密切及時的實地訪查。

3.3 對于解決申辦方對受試者知情同意權(quán)認(rèn)知不足進(jìn)而錯誤引導(dǎo)研究者的策略

對于這方面問題機(jī)構(gòu)應(yīng)在試驗開始前的啟動會上及時指出，提出機(jī)構(gòu)對于特殊受試者知情同意過程的要求，避免研究者被申辦方所誤導(dǎo)，并在后續(xù)試驗過程中積極與研究者溝通以防出現(xiàn)違背倫理的情況。此外，機(jī)構(gòu)在后續(xù)質(zhì)控中應(yīng)將此類臨床試驗作為重點關(guān)注項目，安排及時、密集的質(zhì)控力度，尤其針對首例受試者的病歷，機(jī)構(gòu)應(yīng)及時安排質(zhì)控。機(jī)構(gòu)質(zhì)控員應(yīng)特別關(guān)注無意識受試者首次知情同意書是否是由其直系親屬作為法定代理人代為簽署，關(guān)注受試者試驗中是否恢復(fù)清醒，評估其是否有能力進(jìn)行再次知情，對于可再次知情受試者是否同意繼續(xù)參與試驗并重新簽署知情同意書。機(jī)構(gòu)應(yīng)力求從源頭上進(jìn)行把控，避免后續(xù)出現(xiàn)問題后再解決。然而對于已發(fā)生的問題應(yīng)具體問題具體分析并進(jìn)行及時處理，例如某院神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)腦血栓取出裝置臨床試驗期間，恢復(fù)清醒的受試者有9人，而進(jìn)行再次知情同意的受試者僅3人，經(jīng)機(jī)構(gòu)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)后指出，專業(yè)研究者應(yīng)機(jī)構(gòu)要求立即上報倫理委員會，對后續(xù)恢復(fù)清醒的受試者及時進(jìn)行再知情，同時修改完善專業(yè)特殊受試者如弱勢群體的知情同意SOP并積極進(jìn)行再培訓(xùn)，避免類似問題再次發(fā)生。

綜上所述，要想更好地保障受試者權(quán)益尤其是無意識受試者的權(quán)益不僅需要機(jī)構(gòu)及倫理委員會的共同監(jiān)管，同時還需要研究者的重視及申辦方的配合。前兩者是保障受試者權(quán)益的基礎(chǔ)，后兩者是保障受試者權(quán)益的強(qiáng)心針。只有在多方共同努力協(xié)作下才能最大程度保障無意識受試者的權(quán)益，完成高質(zhì)量的臨床試驗。