趙金英 陳波 牛小娟 彭曉東 杜軍

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是臨床上較為常見的一種自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)形式多樣,可累及多系統(tǒng)及臟器[1]。狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是SLE疾病中最常見并發(fā)癥之一,同時也屬于一種繼發(fā)性腎小球疾病,該病主要以青壯年女性為主,老年人發(fā)病相對較少,臨床上老年LN的誤診率較高,易被診斷為類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等,而且老年LN病人免疫功能衰退,更易引發(fā)其他嚴重并發(fā)癥,嚴重威脅老年人生命安全[2-3]。國際改善腎臟病預后組織(KDIGO)頒布的指南中將環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素方案推薦為治療活動性LN的一線方案[4]。近年來研究指出,白芍總苷在SLE治療上效果顯著,可有效調(diào)控病人的免疫功能[5]。本研究旨在探討白芍總苷輔助一線治療方案對老年LN的療效及對病人免疫功能及氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2015年3月至2017年5月收治的老年LN病人臨床資料,所有對象均符合LN診斷標準[6],屬于活動性LN,研究取得倫理委員會批準,病人入組后臨床資料齊全,且排除:(1)伴有重癥自身免疫性肝病、嚴重結(jié)核、真菌及其他重癥感染者;(2)存在高血壓、血栓、精神疾病、心肌梗死及內(nèi)臟手術病人;(3)治療依從性差,未能按療程完成治療;(4)近期內(nèi)接受過本研究相關藥物治療者,對研究藥物存在過敏者。依據(jù)病人接受的治療方案,將病人分為常規(guī)組和觀察組,每組46例。常規(guī)組年齡60～79歲,平均(68.24±3.57)歲;男10例,女36例,病程1～6年,平均(3.82±1.07)年。觀察組年齡61～80歲,平均(66.72±3.39)歲;男12例,女34例;病程1～6年,平均(3.71±1.29)年。2組病人男女比例、平均年齡及病程比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 常規(guī)組病人接受環(huán)磷酰胺聯(lián)合醋酸潑尼松方案治療,注射用環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司,生產(chǎn)批號20150716,產(chǎn)品規(guī)格0.1 g)沖擊療法,劑量為(0.8～1.0)g/m2,加生理鹽水靜脈滴注治療,每月1次;醋酸潑尼松片(強的松,浙江仙琚制藥股份有限公司,產(chǎn)品批號150319,產(chǎn)品規(guī)格5 mg),口服治療,每次5～10 mg,每日劑量為40～60 mg,待治療4周后,依據(jù)病人病情逐漸減量,同時給予相應的鈣劑治療。觀察組病人在常規(guī)組治療的基礎上聯(lián)合白芍總苷治療,白芍總苷膠囊(帕夫林,寧波立華制藥有限公司,產(chǎn)品批號150722,規(guī)格0.3 g),每次0.6 g,每日2～3次。2組均治療6個月。

1.3 療效評估

1.3.1 治療效果評價:(1)完全緩解:治療后病人尿紅蛋白、尿沉渣及血肌酐(serum creatinine,Scr)恢復至正常范圍,24 h尿蛋白(urine protein,Upro)<0.5 g,血清白蛋白(albumin,ALB)>35 g/L;(2)部分緩解:治療后病人Scr水平明顯改善,24 h Upro≥3.0 g,ALB≥30 g/L;(3)無效:治療后病人Scr水平無好轉(zhuǎn)甚至升高,24 h Upro≥3.0 g,ALB<30 g/L?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%[7]。

1.3.2 觀察指標:2組病人分別于治療前及治療6個月后抽取空腹外周靜脈血,分裝2管,一管進行免疫常規(guī)檢查IgG、補體C3及C4水平,檢測儀器為美國貝克曼庫爾特IMMAGE800雙光徑濁度分析儀;另一管經(jīng)離心取血清后,檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平,兩者分別采用ELISA法和硫代巴比妥酸法測定,試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。研究數(shù)據(jù)均由本院檢驗科提供。

1.3.3 不良反應:觀察并比較2組治療過程中出現(xiàn)的尿路感染、呼吸道感染、口腔霉菌感染以及惡心嘔吐等藥物總不良反應發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 治療后常規(guī)組與觀察組治療無效病人分別為9例(19.57%)和3例(6.52%),觀察組的總有效率顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.236,P<0.01)。見表1。

表1 2組治療總有效率比較(n,%, n=46)

注:與常規(guī)組比較,*P<0.05

2.2 免疫應答相關指標水平比較 2組病人治療前IgG、補體C3及C4水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組IgG水平均顯著低于治療前,補體C3及C4水平均顯著高于治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組間比較,觀察組治療后IgG水平顯著低于常規(guī)組,觀察組補體C3及C4水平顯著高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組免疫應答相關指標水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與常規(guī)組比較,△P<0.05

2.3 氧化應激指標比較 2組治療前SOD、MDA水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組SOD水平均顯著升高,MDA水平均顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且治療后觀察組SOD水平較常規(guī)組顯著升高,MDA水平較常規(guī)組顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組氧化應激指標比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與常規(guī)組比較,△P<0.05

2.4 不良反應比較 常規(guī)組治療過程中有4例病人出現(xiàn)尿路感染,呼吸道感染及口腔霉菌感染各3例,1例病人出現(xiàn)惡心嘔吐,總不良反應發(fā)生率為23.91%;觀察組中尿路感染及呼吸道感染病人各2例,口腔霉菌感染及惡心嘔吐病人各1例,總不良反應發(fā)生率為13.04%。2組總不良反應發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.013,P<0.05)。

3 討論

3.1 老年LN LN屬于臨床難治性疾病之一,在SLE病人中其發(fā)病率為40%～80%,幾乎100%的病人在腎活檢時存在腎臟病理學改變,被認為是SLE疾病中最為常見及嚴重的臟器損傷之一[8]。目前對于老年LN發(fā)生率報道內(nèi)容不一,相關研究發(fā)現(xiàn),LN發(fā)病人群以中年群體為主,再加上疾病本身發(fā)病隱匿,而老年群體多伴有其他系統(tǒng)性疾病,缺乏典型臨床病癥,導致老年LN研究相對較少。與中年LN病人相比,老年LN病人水腫、低白蛋白的發(fā)生率相對較低,臨床癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、關節(jié)痛、肌痛無力及易疲勞等,因此常被誤診為老年性骨關節(jié)病、類風濕性關節(jié)炎等[9]。

3.2 老年LN治療 當前,LN的臨床治療以藥物為主,主要包括免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯以及大劑量免疫球蛋白等,其中以免疫抑制劑最為常用,自免疫抑制劑廣泛推廣以來,LN死亡率已顯著降低[10]。但是由于老年病人自身免疫功能較差,機體代謝率降低,對治療藥劑耐藥性也減弱,因此需對此類特殊人群采用保守型方案治療,秉承高效、安全的原則,如采用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺)治療。祖國醫(yī)學認為白芍總苷具有益氣養(yǎng)血、通絡、止痹、消炎抗炎等功效,對機體免疫功能有一定的調(diào)節(jié)功能[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，在一線治療方案基礎上,白芍總苷輔助治療可有效提高老年LN的治療總有效率,改善病人臨床體征,其原因可能與白芍總苷對老年LN炎癥應激及免疫功能的調(diào)節(jié)作用有關。

3.3 老年LN與免疫功能 LN作為一種典型的自身免疫性腎疾病,其發(fā)生機制較為復雜,受遺傳、免疫及炎癥等多因素影響。免疫復合物型變態(tài)反應是SLE的主要發(fā)病機制之一,變態(tài)反應可激活補體系統(tǒng),導致血內(nèi)補體水平顯著降低,補體較少,會降低機體對免疫復合物及凋亡細胞的清除能力,更易誘發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生[13-14]。本研究結(jié)果指出,白芍總苷輔助治療,可有效降低IgG水平,升高補體C3及C4水平,研究結(jié)果進一步證實白芍總苷的免疫調(diào)節(jié)功能,然而具體原因仍有待于進一步探究。

3.4 老年LN與氧化應激 在免疫介導的腎小球疾病中,羥自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應在腎小球損傷過程中起著重要作用[15]。LN病人處于明顯的抗氧化物質(zhì)耗竭狀態(tài),表現(xiàn)為MDA水平升高,SOD水平降低,前者反映了脂質(zhì)過氧化增強,后者則表明抗氧化功能降低[16]。本研究結(jié)果表明,兩種治療方案均能夠有效恢復機體氧化與抗氧化功能的失衡,但聯(lián)合白芍總苷治療病人氧化應激指標水平改善作用更佳,研究結(jié)果揭示,白芍總苷治療可進一步改善病人的氧化應激狀態(tài),其原因可能與白芍總苷對氧自由基的清除能力有關[17]。

此外本研究還對2種方案對病人治療過程中產(chǎn)生的藥物不良反應進行了比較,結(jié)果表明,聯(lián)合白芍總苷治療可有效降低總不良反應率,研究結(jié)果與先前報道的內(nèi)容相符[18],進一步證實,白芍總苷可糾正醋酸潑尼松和環(huán)磷酰胺治療產(chǎn)生的藥物不良反應。

綜上所述,在一線治療方案基礎上輔以白芍總苷治療老年LN,可顯著提高治療的總有效率,降低藥物不良反應的發(fā)生率,改善機體免疫功能及氧化應激狀態(tài),具有重要的臨床價值。