沈海賓

摘 要 氮氣作為制藥企業(yè)重要的生產用氣之一，與產品直接接觸，但是在藥品生產管理中往往沒有得到重視。文章通過對氮氣的特點及分類、GMP對于氮氣系統(tǒng)的要求、氮氣系統(tǒng)的確認、氮氣系統(tǒng)的日常監(jiān)控、氮氣供應商管理維護等方面闡述藥品生產企業(yè)氮氣管理的全過程，明確了藥品生產企業(yè)管理氮氣系統(tǒng)的方法及需要注意的問題。

關鍵詞 氮氣 驗證 監(jiān)控 供應商管理

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）21-0066-03

Management of nitrogen system in pharmaceutical enterprises

SHEN Haibin

（Shanghai Fudan Forward Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201111， China）

ABSTRACT Nitrogen as one of the most important gases for pharmaceutical production， is directly contacted with products， but great attention has not been paid in its management. The whole process of nitrogen management in pharmaceutical enterprises was expounded from various aspects including the characteristics and classification of nitrogen， the requirements of GMP for nitrogen system， the confirmation of nitrogen system， the daily monitoring of nitrogen system， the management and maintenance of nitrogen suppliers and so on， and the methods and problems needing attention in the management of nitrogen system in pharmaceutical enterprises were also clarified.

KEy WORDS nitrogen； validation； monitoring； supplier management

氮氣作為藥品生產企業(yè)的生產用氣之一，扮演著很重要的角色。氮氣主要是在無菌藥品生產工藝中使用，但是長期以來，制藥用氣（氮氣、壓縮空氣）相對于空調凈化系統(tǒng)（HVAC）、制藥用水系統(tǒng)，藥品生產企業(yè)管理人員對于氮氣特性以及法規(guī)的了解往往比較淺顯，管理上也是一個薄弱點。筆者嘗試從氮氣的特點及分類、《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）對于氮氣系統(tǒng)的要求、氮氣系統(tǒng)的確認、氮氣系統(tǒng)的日常監(jiān)控、氮氣供應商管理維護等方面對藥品生產企業(yè)氮氣管理的全過程進行梳理。

1 氮氣

1.1 氮氣的特點

氮氣（N2）是一種無色無味的氣體，密度比空氣小，化學性質不活潑，常溫下很難與其他物質發(fā)生反應。由于氮氣的化學惰性，常被用作保護性氣體，高純氮氣被用作色譜儀等儀器的載氣。

1.2 分類

按照GB/T8979-2008，氮氣可分為純氮、高純氮、超純氮，相應的純度分別為99.9%，99.999%，99.999 9%，技術要求分別是氧、氬、氫、一氧化碳、二氧化碳、甲烷和水的含量。

2 GMP對氮氣系統(tǒng)的要求

新版GMP無菌藥品附錄第八章“設備”第四十二條明確規(guī)定了“進入無菌生產區(qū)的生產用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性”[1]。通常情況下，中小型制藥企業(yè)沒有專門的氮氣制備系統(tǒng)，氣源采用外購的氮氣鋼瓶，然后通過除濕干燥、預過濾、粗效過濾器、最終經過除菌過濾器到達使用點（圖1）。

無菌制劑所用氮氣的氣源為高純氮。表1列出了中國國家標準（GB）、美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）對于氮氣質量標準的要求。通過對比發(fā)現，各國對氣味的規(guī)定是統(tǒng)一的；對氮氣中的水份USP不作要求，GB的標準嚴于EP；氮氣的純度標準也是中國要嚴于其他國家；其他諸如氧、氫、一氧化碳、二氧化碳、甲烷GB均高于其他國家。各國標準對懸浮粒子、微生物都不作規(guī)定，但是對于制藥行業(yè)來說，懸浮粒子、微生物限度作為控制無菌產品質量的重要要求，應該在制定確認方案中將可接受的限度考慮進去[2]。

3 氮氣系統(tǒng)的確認

3.1 確認方法

3.1.1 運行前確認

3.1.1.1 文件及設備設施確認

檢查并確認氮氣系統(tǒng)的文件（氮氣流程圖、氮氣管道平面布置圖）和資料符合GMP的要求；確認所用儀器儀表（氣泡點測試儀、懸浮粒子計數器）已校準并在有效期內；確認本方案已完成并經審批；確認參與此報告的人員都已經過培訓，熟悉此方案的內容；確認末端氣體過濾器濾芯尺寸、材質、精度、密封材料以及有效過濾面積符合要求。

3.1.1.2 終端氣體濾芯水侵入測試

將過濾器完整性測試儀安放在平穩(wěn)、清潔的工作臺上；準備干燥清潔的氣源（壓縮空氣）：0.3 MPa≤壓縮空氣壓力≤0.8 MPa；準備待測濾芯，將濾芯裝入濾殼中，確保濾殼上游密封，下游敞開；從濾殼頂端（隔膜壓力表接口）將濾殼中灌滿水；壓縮空氣壓力調節(jié)為0.2～0.3 MPa；開始測試，測試完成后打印測試數據，測試人簽名復核。

3.1.2 運行確認

3.1.2.1 減壓裝置檢查

氮氣減壓裝置分左路和右路減壓，由閥門將其分開，亦可同時使用。每路減壓裝置有2個減壓閥（進口≤15 MPa，出口≤1.6 MPa），每個減壓閥自帶壓力表，經減壓后最終管道壓力調整為0.6 MPa，檢查結果應為管道壓力符合要求。

3.1.2.2 管道檢漏

管道試壓至0.6 MPa，檢查管道接口及閥門，及時解決滲漏，再保壓8 h，1次/h檢查壓力變化情況（以氮氣匯流排總壓力表為基準），檢漏合格標準為8 h內壓力保持在0.6 MPa。

3.1.3 性能確認

3.1.3.1 懸浮粒子測試

取樣口用軟管連接減壓閥，再通過軟管連接懸浮粒子計數器，調節(jié)壓力至穩(wěn)定。采樣10 min。每個取樣點測試2次，取平均值。

3.1.3.2 微生物測試

1）在氮氣鋼瓶送氣嘴上安裝清潔的軟管，與除菌過濾器連接，過濾器的出口連接已滅菌的軟膠管，將軟管終端放于滅菌的生理鹽水瓶，打開氮氣鋼瓶調好壓力，通氮氣10～15 min，使生理鹽水瓶中的氮氣飽和，取出軟膠管，立即蓋緊膠塞、封口，送QC實驗室檢驗。

2）在凍干箱的層板上放1瓶滅菌的生理鹽水，通入準備好的氮氣約10～15 min，停止通氣，立即蓋緊膠塞、封口，連續(xù)取3瓶試驗樣品，送QC實驗室檢驗。

3.2 可接受標準

懸浮粒子：≥0.5 μm的最大允許數3 520粒/m3；≥5 μm的最大允許數20粒/m3。微生物：不得檢出。

4 氮氣系統(tǒng)的日常監(jiān)控

確認后的氮氣系統(tǒng)建議各使用點懸浮粒子、微生物每季度取樣測試1次，各使用點終端氣體濾芯每半年進行1次濾芯完整性測試，每使用3年更換終端氣體濾芯。每年應制定回顧性驗證方案，對日常監(jiān)控的數據進行匯總統(tǒng)計，通過回顧數據來分析氮氣系統(tǒng)的運行情況。

5 氮氣系統(tǒng)的供應商維護

對于外購瓶裝供氮的制藥企業(yè)應當建立供應商檔案，檔案資料包括企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、企業(yè)簡介、企業(yè)質量標準、體系認證證書、高純氮檢驗報告。必要時，制藥企業(yè)可對供應商進行現場審計，核實其生產質量管理體系。隨著制氮技術的發(fā)展，變壓吸附（PSA）制氮技術采用空氣做原料，在電能作用下，可以制取需要的高純度氮氣，此技術具有成本低、投資小的優(yōu)勢，如果在醫(yī)藥行業(yè)推廣，將取得良好的效果[3]。

6 結語

在氮氣系統(tǒng)確認過程中需要注意的幾個事項：

1）在測試前需放出氮氣約20～30 min，以免對檢測結果造成干擾；制定確認方案時考慮到氮氣作為保護氣，一般制藥企業(yè)購買的都是瓶裝氮氣，純度都是高純氮，購買時廠家會提供出廠檢驗報告，驗收人員需對檢驗報告數據進行核對。

2）雖然各國法規(guī)對懸浮粒子、微生物不作規(guī)定，但對于制藥行業(yè)來說，氮氣作為保護氣與產品直接接觸，懸浮粒子、微生物指標應制定可接受標準，而且應該與相應的潔凈等級一致。

3）在做終端氣體濾芯水侵入測試時，濾芯應保持干燥，水必須浸沒濾芯，且水溫應和室溫一致，否則會導致測試失敗。如水侵入測試失敗，可使用氣泡點試驗再行測試，如測試再次失敗則認為該濾芯損壞，不可使用。在確認實施過程中所發(fā)現的漏項及偏差情況及所采取的措施應及時記錄。如不加以重視，由于日常監(jiān)控頻率通常定為每季度1次，那么一旦出現監(jiān)控數據不合格情況，3個月內涉及的產品會有很多批次，造成的后果就很嚴重了，所以制藥企業(yè)對于氮氣系統(tǒng)維護監(jiān)控工作必須加以重視，把風險降低到最低程度，保證無菌藥品的質量。

4）對于日常監(jiān)控的數據進行趨勢匯總并進行分析。及時發(fā)現懸浮粒子及微生物的異常情況，根據歷年的監(jiān)控數據制定合理的警戒限度和糾偏限度，對于偏離趨勢的情況進行調查分析，通常調查分析可從取樣過程、氮氣系統(tǒng)管路完整性、實驗室無菌操作等方面展開，根據結果采取針對性的措施進行糾正。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 關于發(fā)布《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品等5個附錄的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理局公告2011年第16號）[EB/OL].（2011-02-24） [2018-02-15]. http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/ CL0087/59026.html.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局認證管理中心. 藥品GMP指南：質量控制實驗室與物料系統(tǒng)[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2011： 294-295.

[3] 李歡竹. 變壓吸附（PSA）制氮技術在醫(yī)藥化工行業(yè)的應用[J]. 應用能源技術， 2010， 150（6）： 37-38.