浙江省腫瘤醫(yī)院 杭州 310022

促黃體生成素釋放激素類似物（luteinizing hormone release hormone analogue，LHRH-a） 是乳腺癌輔助治療的常用藥物。對于激素受體陽性的絕經(jīng)前乳腺癌患者，LHRH-a能夠抑制卵巢功能，從而起到內分泌治療的功效，同時還具有化療后卵巢保護的作用。然而由于LHRH-a使用后可迅速使患者外周血雌激素降低到絕經(jīng)后水平，故會導致患者出現(xiàn)一系列圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀。據(jù)ZIPP研究中顯示，與對照組比較，加用LHRH-a后患者潮熱、疲勞、頭痛、失眠、骨關節(jié)疼痛和焦慮煩躁抑郁的發(fā)生率顯著增加[1]。如果與他莫西芬聯(lián)用，則潮熱和焦慮煩躁抑郁的發(fā)生率將再提高2～3倍[2]。SOFT研究也證明在他莫西芬基礎上加用LHRH-a，3/4級副反應中潮熱、失眠發(fā)生率增加了1.5倍以上，其他諸如抑郁、骨骼肌肉綜合征、陰道干澀等圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生率也顯著增加[3]。因此，LHRH-a盡管具有一定的乳腺癌治療以及卵巢功能保護作用，但其明顯的圍絕經(jīng)期癥狀可能使絕經(jīng)前乳腺癌患者備受困擾，并可能因此導致LHRH-a治療的延遲或中斷[2]。

黑升麻，又名總狀升麻，為毛茛科毛茛屬黑升麻（Cimicifuge racemosa(L.)Nutt.）的根，原產(chǎn)于北美東部。味辛甘，廣泛用于婦科相關疾病的治療[4]。研究發(fā)現(xiàn)，黑升麻可誘導人類乳腺癌細胞凋亡，從而增強化療抑制癌細胞增殖的效果[5]；黑升麻治療可顯著降低采用外源性性激素補充治療的患者發(fā)生乳腺癌的概率[6]。莉芙敏是黑升麻根莖提取物，既往研究認為，莉芙敏具有預防圍絕經(jīng)期綜合征的作用[7]，而且不增加血清雌激素水平[8]，對子宮內膜和乳腺細胞無刺激增生作用[9]。臨床研究認為黑升麻提取物可安全應用于乳腺癌的治療，而不增加腫瘤發(fā)病率[10]。本研究采用隨機對照研究的方式，探討在LHRH-a治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者中，莉芙敏預防圍絕經(jīng)期綜合征的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 按照研究方案于2017年1月5日至2017年12月13日前瞻性連續(xù)納入浙江省腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌患者。入組標準：（1）經(jīng)手術或穿刺后病理確診為浸潤性乳腺癌的絕經(jīng)前女性；（2）18～50歲；（3）月經(jīng)周期規(guī)律且末次月經(jīng)在入組前1個月內，血清生殖激素檢測證實未絕經(jīng)；（4）免疫組化雌激素和（或）孕激素受體陽性、經(jīng)評估需要連續(xù)使用LHRH-a進行內分泌去勢輔助治療或新輔助治療的患者；（5）自愿參加臨床研究，并取得知情同意。排除標準：（1）復發(fā)轉移性乳腺癌；（2）炎性乳癌；（3）無規(guī)律月經(jīng)、月經(jīng)情況不明或血清生殖激素水平呈絕經(jīng)狀態(tài)；（4）存在治療藥物的禁忌證；（5）妊娠期或哺乳期乳腺癌；（6）使用其他食物或（和）藥物治療圍絕經(jīng)期癥狀。

1.2 病例分組 患者入組后根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組。A組為實驗組，患者進行標準的乳腺癌系統(tǒng)治療（包含必要的化療、放療、聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療），LHRH-a在化療前1周開始使用以避免化療對卵巢功能的影響，LHRH-a用法按常規(guī)皮下注射，每28d一次。同時開始使用黑升麻提取物（商品名：莉芙敏，德國Schaper&Brummer公司生產(chǎn)，20mg/片）口服，20mg/次，2 次/d，根據(jù)莉芙敏說明書推薦用藥療程為12周。12周治療結束后根據(jù)患者意愿選擇繼續(xù)服用莉芙敏或者停用。LHRH-a治療依然按照原治療計劃進行。B組為對照組，在標準乳腺癌系統(tǒng)治療的基礎上進行LHRH-a治療，同時無其他干預，LHRH-a用法用量及療程同A組。

1.3 評價指標 患者入組時測定身高、體重，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。入組后 LHRH-a治療前1d、LHRH-a治療后4、8、12周由高年資婦科醫(yī)師進行 Kupperman絕經(jīng)指數(shù)（Kupperman index，KMI）評分[11]，并行婦科超聲檢查，了解子宮內膜厚度、雙附件情況。患者LHRH-a治療前1d、LHRH-a治療后4、8、12周留取外周血標本進行雌二醇（estradiol，E2）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平檢測。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，滿足方差齊性的，多組間比較采用方差分析；方差不齊的，多組間比較采用秩和檢驗；兩組間比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 共納入85例患者，A組42例，B組43例。兩組患者平均年齡、平均BMI、腫瘤分期和病理類型、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮因子生長受體2（human epidermal factor growth receptor-2，HER-2）表達，以及內分泌治療藥物，如選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator,SERM）或芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）的應用情況等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組患者的一般資料比較[例（%）]Tab.1 Comparison of clinical parameters between two groups[number(%)]

2.2 兩組患者激素水平比較 兩組患者的基線E2、FSH、LH水平差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后4、8、12周兩組患者外周血E2、FSH和LH水平差異也均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。組內自身對照顯示，兩組治療后4、8、12周，外周血E2水平均較本組基線水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。A組患者在第8、12周時FSH水平較基線降低明顯（P＜0.05，P＜0.01），8 周時 LH 水平較基線上升（P＜0.05）。B組患者FSH水平僅在第4周時明顯低于基線水平（P＜0.01）。見表 2。

2.3 兩組患者圍絕經(jīng)期綜合征的評估 圍絕經(jīng)期綜合征評估采用KMI和超聲檢查。兩組患者的基線KMI差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后 4、8、12周，兩組患者KMI均升高，與同組基線水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。組間比較顯示，A組治療后各個時期的KMI均明顯低于同時期B組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。見表2。超聲檢查提示，兩組患者子宮內膜增厚、卵巢囊腫和子宮肌瘤的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但A組宮頸囊腫發(fā)生率高于B組（21.43%vs 4.65%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 3。

3 討論

乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[12]。與歐美相比，雖然中國乳腺癌整體發(fā)病率仍較低，但年輕患者占比較高[13]。對于可手術、激素受體陽性的乳腺癌患者，使用LHRH-a不僅能夠保護卵巢功能[14]，同時還能加強內分泌治療療效。2017年圣安東尼奧會議上SOFT及TEXT/SOFT聯(lián)合分析了8年隨訪結果，證實對于絕經(jīng)前早期激素受體陽性的乳腺癌患者聯(lián)合應用LHRH-a可有長期生存的顯著獲益[15]。然而，LHRH-a能夠顯著降低外周血雌激素水平，故能引起一系列副反應，其中最顯著也最影響生活質量的是圍絕經(jīng)期綜合征[16]。

表2 兩組患者外周血E2、FSH、LH水平及KMI比較Tab.2 Comparison of E2,FSH,LH level and KMI level between two groups

表3 兩組患者婦科并發(fā)癥比較[例（%）]Tab.3 Comparison of gynecological complications between two groups[number(%)]

激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）已常規(guī)應用于圍絕經(jīng)期綜合征治療，但研究證實HRT會顯著增加卒中、血栓、子宮內膜癌和乳腺癌的風險[17]，用于乳腺癌患者的治療應非常慎重。替勃龍也是常用的HRT方案，但子宮內膜增厚和陰道出血發(fā)生仍較多見[17-18]。莉芙敏是黑升麻提取物，在西方國家較早被用于治療圍絕經(jīng)期綜合征，其中并不包含雌激素類成分，因此有別于其他HRT藥物。既往有研究對照了莉芙敏和替勃龍治療圍絕經(jīng)期綜合征的效果，結果認為其療效與替勃龍相當，但安全性顯著優(yōu)于替勃龍[18]。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組在2012年的莉芙敏臨床應用指導建議中認為，在乳腺癌治療過程中，他莫西芬、促性腺激素釋放激素激動劑、AI及化療可誘發(fā)絕經(jīng)癥狀，推薦選擇莉芙敏進行預防[19]。而以上指導建議均以國外的一些臨床研究為依據(jù)，目前國內尚沒有前瞻性隨機對照研究來驗證莉芙敏在亞洲人群中的有效性。

本研究采用隨機對照研究方法，探討LHRH-a治療的乳腺癌患者使用莉芙敏預防圍絕經(jīng)期綜合征的效果。結果顯示，LHRH-a治療期間使用莉芙敏可維持KMI在較低水平，和基線水平相比僅輕度升高，證明與對照組比較可有效降低圍絕經(jīng)期癥狀的發(fā)生率和程度。同時，本研究結果還提示，使用莉芙敏并不會提高外周血E2、FSH和LH水平，它可能通過類激素反應而并非通過提高體內激素水平來改善圍絕經(jīng)期癥狀，這一結果也與之前的研究相一致。另外，加用莉芙敏可能輕度增加宮頸囊腫的發(fā)生，其原因尚不清楚，但并不增加子宮內膜增厚、卵巢囊腫和子宮肌瘤的發(fā)生率。因此，對于接受內分泌治療的乳腺癌患者，聯(lián)合應用莉芙敏理論上是安全的[20-22]。對不同時間點激素水平檢測，本研究發(fā)現(xiàn)在LHRH-a治療后，體內除了E2水平降低明顯外，F(xiàn)SH和LH水平相比于基線水平并沒有顯著降低，這或許跟本研究入組患者數(shù)量較少有關。

黑升麻提取物預防圍絕經(jīng)期綜合征的機制尚不明確，目前主要的假說有兩種。第一種假說認為黑升麻提取物的作用機制與SERM相似。在不同靶組織和激素環(huán)境下表現(xiàn)出激動劑和（或）拮抗劑的作用[23]。研究顯示，黑升麻提取物不會改變血清雌激素水平，對子宮內膜無影響，卻在骨骼中起到類似雌激素樣作用，能夠預防骨質疏松[24]。另外一種假說認為黑升麻提取物并非雌激素樣作用，而是作為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的競爭性配體直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而發(fā)揮緩解絕經(jīng)期潮熱癥狀的作用[25]。

中醫(yī)稱圍絕經(jīng)期綜合征為“絕經(jīng)前后諸證”。中醫(yī)認為，女性的各個階段以腎氣盛衰為主導。圍絕經(jīng)期綜合征與腎氣虛衰，沖任脈虛、天癸竭、陰陽失衡有關[26]。同時腎之陰陽失衡常涉及心、肝、脾等多臟器功能異常，因此產(chǎn)生潮熱、虛汗、情緒不穩(wěn)、頭痛頭暈、抑郁等相應的圍絕經(jīng)期癥狀[27]。女性乳腺癌患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征的病因有很多，如年齡、細胞毒藥物、分泌藥物的使用及放療等，但均以腎虛為根本，臨床辨證類型主要以肝腎陰虛、陰虛火旺居多[28]，因此治療上注重滋腎益陰，佐以扶陽，同時調養(yǎng)沖任，充養(yǎng)天癸、平調腎中陰陽。黑升麻主要產(chǎn)自北美地區(qū)，對于其提取物治療圍絕經(jīng)期綜合征的中醫(yī)辨證的相關文獻較少，但結合既往西醫(yī)研究可發(fā)現(xiàn)，其對于潮熱出汗、失眠、情緒波動、抑郁等各類圍絕經(jīng)期綜合征均有顯著療效[29-30]。因此，筆者認為莉芙敏在防治圍絕經(jīng)期綜合征方面的功效以補腎為主，而其是否有其他方面的功效仍有待進一步探討。

綜上，乳腺癌患者經(jīng)LHRH-a治療后會出現(xiàn)雌激素水平顯著下降，從而引起圍絕經(jīng)期綜合征，但以莉芙敏預防性治療可以明顯降低圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生率及程度，同時藥物副反應較輕，僅出現(xiàn)宮頸囊腫發(fā)生率的升高，因此對于乳腺癌患者而言，使用莉芙敏預防LHRH-a引起的圍絕經(jīng)期綜合征是安全可靠的。由于LHRH-a的內分泌治療是長期過程，故是否可以長期使用莉芙敏進行圍絕經(jīng)期綜合征的預防尚待更長時間的隨訪。此外，依據(jù)中醫(yī)藥理論，對圍絕經(jīng)期綜合征的升發(fā)特性進行應用及研究，將莉芙敏與中醫(yī)藥物配伍或許能起到標本兼治的作用，取得更好的臨床效果。