王雪芳 路艷清

[摘要] 目的 探討川芎嗪聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平對妊娠高血壓疾病患者血漿腦利鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及妊娠結(jié)局的影響。 方法 選擇2016年1月～2018年1月武威市人民醫(yī)院住院分娩妊娠高血壓疾病患者87例，按是否使用川芎嗪分為觀察組（44例）和對照組（43例），對照組在合理膳食、鎮(zhèn)靜等對癥治療基礎(chǔ)上給予25%硫酸鎂、苯磺酸左旋氨氯地平治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合川芎嗪治療。觀察兩組治療前后BPN、AngⅡ、平均動脈壓、24 h尿蛋白水平及子宮動脈、臍動脈收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度比值（S/D）、脈搏指數(shù)（PI）及阻力指數(shù)（RI），同時觀察治療期間不良反應(yīng)，治療10 d后評定治療效果。隨訪至分娩，觀察兩組妊娠結(jié)局。 結(jié)果 治療后，觀察組BNP、AngⅡ水平均低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；觀察組子宮動脈和臍動脈S/D、PI、RI均低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），觀察組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)時或產(chǎn)后出血、胎盤早剝、宮內(nèi)窘迫及新生兒窒息發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組治療期間均未見不良反應(yīng)發(fā)生。 結(jié)論 川芎嗪注射液聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療妊娠高血壓疾病療效滿意，降低BNP、AngⅡ表達，增加子宮及胎盤供血，降低妊娠不良結(jié)局，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 川芎嗪注射液；苯磺酸左旋氨氯地平；妊娠高血壓疾病；血漿腦利鈉肽；血管緊張素Ⅱ；妊娠結(jié)局

[中圖分類號] R714.246 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（c）-0114-04

Effect of Ligustrazine combined with levamlodipine besylate on BNP， Ang Ⅱ and pregnancy outcomes in patients with hypertensive disorders complicating pregnancy

WANG Xuefang LU Yanqing▲

Department of Obstetrics， Wuwei People′s Hospital， Gansu Province， Wuwei 733000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Ligustrazine combined with levamlodipine besylate on plasma brain natriuretic peptide （BNP）， angiotensin Ⅱ （Ang Ⅱ） and pregnancy outcome in patients with pregnancy-induced hypertension. Methods From January 2016 to January 2018， in Wuwei People′s Hospital， 87 patients with pregnancy-induced hypertension were selected， they were divided into two groups according to whether they used Ligustrazine or not. The control group was given 25% magnesium sulfate and levamlodipine besylate based on symptomatic treatment such as reasonable diet and sedation. The observation group was treated with Ligustrazine on the basis of the control group. BPN， AngⅡ， mean arterial pressure， 24 h urinary protein level， uterine artery， and umbilical artery systolic period the ratio of maximum blood flow velocity to end-diastolic blood flow velocity （S/D）， pulse index （PI）， and resistance index （RI） before and after treatment were observed， adverse reactions during treatment， treatment effect after treatment 10 d were observed. Follow-up to delivery， the pregnancy outcomes of two groups were observe. Results After treatment， the levels of BNP and AngⅡ in the observation group were lower than before treatment and the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the S/D， PI and RI of the uterine artery and umbilical artery in the observation group were lower than before treatment and the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate in the observation group was higher than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The incidence rates of premature labor， cesarean section， intrapartum or postpartum hemorrhage， placental abruption， intrauterine distress and neonatal asphyxia in the observation group were lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. No adverse reactions occurred in both groups during treatment. Conclusion Ligustrazine injection combined with levamlodipine besylate has a satisfactory therapeutic effect on gestational hypertension， reducing the expression of BNP and AngⅡ， increasing uterine and placental blood supply， and reducing the adverse outcomes of pregnancy. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ligustrazine Injection； Levamlodipine besylate； Hypertensive disorder of pregnancy； Plasma brain natriuretic peptide； AngiotensinⅡ； Pregnancy outcome

妊娠高血壓疾病是病機不明，國內(nèi)外學者假設(shè)詮釋較多，其中以血管內(nèi)皮系統(tǒng)受損，大量炎癥物質(zhì)產(chǎn)生，激活機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重血管損害，導(dǎo)致外周小動脈痙攣、心臟負荷加重等，威脅孕產(chǎn)婦生命。且會影響胎盤血管，導(dǎo)致胎盤血流動力學異常，胎盤灌注不足等，影響胎兒正常供血、供氧，增加胎兒缺氧、呼吸窘迫，甚至胎兒死亡等不良結(jié)局[1-3]?；谝陨显忈專胁糠謱W者認為是孕產(chǎn)婦腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)異常引發(fā)[4-5]。妊娠高血壓疾病患者血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血漿腦利鈉肽（BNP）水平可能直接關(guān)系到母嬰結(jié)局，已成為臨床醫(yī)學研究重點。川芎嗪注射液是純中藥川芎提取物制成，經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)[6]，其具有擴張血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集等作用，且具有抗自由基作用，達到保護血管內(nèi)皮作用。苯磺酸左旋氨氯地平屬二氫吡啶類降壓藥物，是目前公認的降壓作用滿意、副作用少的降壓藥物。有研究顯示，其對血管、心臟均具有保護作用[7]。為進一步研究川芎嗪注射液聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平對妊娠高血壓患者血管損害及對母嬰不良結(jié)局的影響，特對武威市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治患者進行研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年1月我院住院分娩妊娠高血壓疾病患者87例。納入標準：①符合《婦產(chǎn)科學》第8版診斷標準[8]；②年齡≤40歲；③妊娠20周后出現(xiàn)血壓增高；④伴有不同程度水腫及蛋白尿等臨床癥狀；⑤超聲檢查示活胎妊娠；⑥初次就診。排除標準：①妊娠前無高血壓及腎臟疾病史；②心血管疾病、急性感染、惡性腫瘤及精神類疾??；③對中藥或本次藥物過敏。按是否使用川芎嗪分為兩組，觀察組44例，年齡21～34歲，平均（25.76±2.75）歲；初產(chǎn)婦39例，經(jīng)產(chǎn)婦5例；單胎33例，多胎11例；妊娠高血壓確診時間21～32周，平均（28.67±5.43）周；平均體重為（65.79±6.39）kg。對照組43例，年齡21～35歲，平均（25.76±2.63）歲；初產(chǎn)婦37例，經(jīng)產(chǎn)婦6例；單胎30例，多胎13例；妊娠高血壓確診時間21～31周，平均（27.86±5.82）周；平均體重為（66.5±6.16）kg。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。兩組患者年齡、產(chǎn)次、胎例及體重等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 在合理膳食、鎮(zhèn)靜等對癥治療基礎(chǔ)上，給予25%硫酸鎂（國藥集團容生制藥有限公司，批號：1712232，規(guī)格：10 mL∶2.5 g/支）60 mL，以5%葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d。苯磺酸左旋氨氯地平[施慧達，施慧達藥業(yè)集團（吉林）有限公司，批號：171233，規(guī)格：2.5 mg/片]5 mg，1次/d，晨起頓服，連續(xù)不間斷服用至分娩結(jié)束后。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上給予川芎嗪注射液（天津金耀氨基酸有限公司，批號：170703D3，規(guī)格：2 mL∶40 mg/支）120 mg，以5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d。

1.3 隨訪及觀察指標

兩組患者均于治療前及用藥10 d后復(fù)查平均動脈壓、24 h尿蛋白水平，以評定治療效果。治療期間嚴密觀察兩組患者不良反應(yīng)。于治療前及用藥10 d后進行BNP及AngⅡ測定，抽取清晨空腹肘靜脈血2 mL，采用Biosie公司生產(chǎn)的Triage定量診斷儀，雙抗夾心免疫熒光法檢測BNP含量，正常值<80 ng/L。采用東亞免疫技術(shù)研究所提供的AngⅡ免疫盒測定AngⅡ含量。所有操作均由同組醫(yī)護，嚴格按照操作說明進行。治療前后均采用HITACI EUB-6500彩色多普勒測定雙側(cè)子宮動脈及臍動脈血流指標，包括：收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度比值（S/D）、脈搏指數(shù)（PI）及阻力指數(shù)（RI）。均在目標血管區(qū)內(nèi)選擇取樣容積血管內(nèi)3～5個穩(wěn)定頻譜波測定，糾正角度<60°，掃描時間<5 min，信號取樣<1 min。臍動脈血流測定選擇游離于羊水中臍帶橫斷面。所有孕產(chǎn)婦均隨訪至分娩，觀察兩組妊娠結(jié)局。

1.4 評定標準

參照相關(guān)診斷標準[9]，顯效為治療10 d后，血壓恢復(fù)正常，24 h尿蛋白定量測定在正常范圍，臨床癥狀全部消失；有效為治療10 d后，收縮壓及舒張壓均降低10 mmHg左右（1 mmHg=0.133 kPa），24 h尿蛋白定量測定為（+），臨床癥狀全部消失；無效為臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，血壓及尿蛋白定量測定未見好轉(zhuǎn)或加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BNP和AngⅡ水平比較

治療前，兩組BNP、AngⅡ水平同指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組各指標均低于治療前，且觀察組BNP、AngⅡ水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

2.2 兩組治療前后子宮動脈和臍動脈血流動力學指標比較

治療前，兩組子宮動脈、臍動脈血流動力學指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組子宮動脈及臍動脈血流動力學指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療效果比較

經(jīng)10 d治療，總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)時或產(chǎn)后出血發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；新生兒窒息及宮內(nèi)窘迫發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間均未見過敏、心悸、出汗、口干等不良反應(yīng)。

3 討論

妊娠高血壓綜合征簡稱“妊高癥”，發(fā)病機制不明，是妊娠20周后出現(xiàn)的以全身小動脈痙攣、血壓升高、大量蛋白尿等為臨床表現(xiàn)的疾病，可致使子宮、胎盤及母體心腦腎供血供氧障礙，導(dǎo)致早產(chǎn)、心力衰竭、胎兒發(fā)育不良、胎兒窘迫及產(chǎn)后大出血等。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[9-10]，我國妊高癥發(fā)病率為5%～10%，孕婦死亡率高達70%左右，嚴重危及母嬰健康。目前主要給予硫酸鎂聯(lián)合降壓藥物治療，以達到緩解動脈血管痙攣，降低血壓、改善水腫、降低尿蛋白等，但僅可達到緩解作用。相關(guān)研究顯示[11]，多種炎性因子及免疫水平直接參與妊娠高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展，血管痙攣機體及胎盤供血、供氧不足可釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致機體及胎盤氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，血管內(nèi)皮受損加重，形成惡性循環(huán)。單純的解痙、降壓、改善微循環(huán)，未能達到對抗自由基、保護血管內(nèi)皮等作用，僅可發(fā)揮治標不治本作用。經(jīng)查閱大量文獻筆者認為，胎盤形成過程中，血管生成、血流受限等使胎盤供血、供氧不足，產(chǎn)生大量自由基、炎癥因子等，使母體及胎盤血管內(nèi)皮損傷，血管因子反應(yīng)能力降低，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從而引發(fā)全身小動脈痙攣，血壓增高、腎功能異常等一系列臨床綜合征。

川芎嗪注射液是中藥川芎提取物制成，川芎是心腦血管疾病及婦產(chǎn)科常用藥物，主要功效為行氣活血、祛風除燥、開郁止痛，主治氣滯血瘀、風寒束肺、風濕等引發(fā)的冠心病、感冒、痛經(jīng)、跌打損傷等諸病?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)[12]，其具有擴張血管、抑制血小板凝集、改善自由基代謝狀態(tài)、保護血管內(nèi)皮損傷等多重作用，從而達到增加血管血流量、抗血栓、抑制自由基對血管內(nèi)皮損傷等作用。WHO和國際高血壓協(xié)會均推薦鈣離子拮抗劑為適合各類各程度高血壓一線藥物[13]。苯磺酸左旋氨氯地平為長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，具有鈣離子拮抗劑直接舒張血管平滑肌從而達到降壓作用，且水溶性好、血漿蛋白結(jié)合率高、血藥濃度穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、具有一定保護血管阻止動脈粥樣硬化病情進展等優(yōu)點[14]。有相關(guān)文獻顯示，苯磺酸左旋氨氯地平是右旋氨氯地平鈣拮抗作用的1000倍[15]。故筆者選用苯磺酸左旋氨氯地平進行降壓治療。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組BNP、AngⅡ水平及子宮動脈和臍動脈血流動力學指標各項指標均低于治療前及對照組（P < 0.05），說明川芎嗪注射液可降低BNP、AngⅡ水平，改善子宮動脈和臍動脈血流動力學。BNP和AngⅡ均是心臟收縮功能及血管收縮功能重要臨床指標，也可反映醛固酮系統(tǒng)狀態(tài)，其水平越高，交感神經(jīng)興奮度越高，釋放兒茶酚胺等物質(zhì)越多，血管收縮能力及程度越高，反之則降低[16-17]。川芎嗪注射液具有擴張血管、改善微循環(huán)功效[18]，達到降壓目的，且具有抑制自由基、修復(fù)受損血管內(nèi)皮作用[19]，避免自由基及血管損害介導(dǎo)的BNP、AngⅡ水平增高。其次，本組均聯(lián)合苯磺酸氨氯地平、硫酸鎂，均具有一定舒血管作用[20-22]，對抗BNP和AngⅡ作用。孕產(chǎn)婦血壓穩(wěn)定，臨床癥狀緩解自然可穩(wěn)定交感神經(jīng)，阻斷惡性循環(huán)，共同達到降低BNP、AngⅡ水平的目的。BNP、AngⅡ水平降低又可增加胎盤、子宮等重要臟器供血供氧，避免或降低胎盤早剝、宮內(nèi)窘迫及新生兒窒息等不良結(jié)局發(fā)生。觀察組治療后總有效率高于對照組（P < 0.05）、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)時或產(chǎn)后出血、胎盤早剝、宮內(nèi)窘迫及新生兒窒息發(fā)生率均低于對照組（P < 0.05），也可說明在對照組基礎(chǔ)上給予川芎嗪注射液療效滿意。由此推斷，川芎嗪注射液有可能具有預(yù)防妊娠高血壓疾病發(fā)生作用，有待于進一步研究。

綜上所述，川芎嗪注射液聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平治療妊娠高血壓疾病療效滿意，降低血漿腦利鈉肽和血管緊張素Ⅱ表達，增加子宮及胎盤供血，降低妊娠不良結(jié)局，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] Snyder SR，Kivlehan SM，Collopy KT. HELLP Syndrome. How to recognize and treat this life-threatening complication of pregnancy [J]. EMS World，2015，44（6）：39-45.

[2] Shopen N，Schiff E，Koren-Morag N，et al. Factors that predict the development of hypertension in women with pregnancy-induced hypertension [J]. Am J Hypertens，2016，29（1）：141-146.

[3] Gandhi M，Jani P，Patel U，et al. Perinatal outcome in pregnancy induced hypertension cases at GMERS Medical College，Dharpur-Patan，North Gujarat region，India：a prospective study [J]. Int J Adv Med，2015，2（2）：152.

[4] 彭靜，柳楊.正常妊娠婦女和HDP孕婦妊娠早、中、晚期子宮動脈及其胎兒臍動脈血流動態(tài)變化的比較[J].醫(yī)學綜述，2016，22（10）：1996-1998.

[5] Yuan T，Zhang T，Han Z. Placental vascularization alterations in hypertensive disorders complicating pregnancy（HDCP） and smallfor gestational age with HDCP using three-dimensional power doppler in a prospective case control study [J]. BMC Pregnancy Childbirth，2015，15（1）：240.

[6] 孫君俠，李建芬，尹金麗.中藥川芎嗪聯(lián)合硫酸鎂治療妊娠高血壓[J].吉林中醫(yī)藥，2015，35（6：）593-595.

[7] 胡小勇，周發(fā)春.川芎嗪抑制LPS誘導(dǎo)的人Ⅱ型肺泡上皮細胞炎性反應(yīng)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床，2017，37（6）：839-844.

[8] 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學[M]. 8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：3.

[9] Rusavy Z，Pitmva B，Korecko V，et al. Changes in capillary.Diameters in pregnancy-induced hypertension [J]. Hypertension Pregnancy，2015，34（3）：307.

[10] 吳奇兵.苯磺酸左旋氨氯地平片與苯磺酸氨氯地平片治療妊娠期高血壓疾病的療效對比分析[J].中國婦幼保健，2017，32（13）：2884-2886.

[11] Turpin CA，Sakyi SA，Owiredu WK，et al. Association between adverse pregnancy outcome and imbalance in angiogenic regulators and oxidative stress biomarkers in gestational hypertension and preeclampsia [J]. BMC Pregnancy Childbirth，2015，15：189.

[12] Minuz P，F(xiàn)ava C，Hao S，et al. Differential regulation of TNF receptors in maternal leukocytes is associated with severe preterm preeclampsia [J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（8）：869-875.

[13] 溫麗，郭珍，胡際東，等.血清SOCS-3、TNF-α、IL-16水平及Th1/Th2與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系[J].解放軍醫(yī)學院學報，2017，38（5）：426-429，432.

[14] Mohamed AI，Omar MA，Hammad MA，et al. Development and validation of highly sensitive stability indicating spectrofluorimetric method for determination of amlodipine in pharmaceutical preparations and human plasma [J]. J Fluoresc，2016，26（6）：2141-2149.

[15] 李雪梅，高慧.肼苯噠嗪聯(lián)合螺內(nèi)酯治療產(chǎn)后妊娠高血壓性心力衰竭患者的療效及對血漿腦利鈉肽和血管緊張素Ⅱ表達的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（7）：1438-1441.

[16] 張勇，賈海玉，李長青，等.血漿腦鈉肽與妊娠期高血壓疾病、子癇前期的關(guān)系[J].中國綜合臨床，2015，31（6）：484-487.

[17] 巨容，胡旭紅，徐若梅，等.妊娠期高血壓疾病患者母、胎轉(zhuǎn)化生長因子-β1、血管緊張素Ⅱ及血管內(nèi)皮生長因子表達水平分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志：電子版，2014，10（6）：774-778.

[18] 韋楓.川芎嗪注射液對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者內(nèi)皮功能和凝血纖溶系統(tǒng)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（22）：113-116.

[19] 周瑩峰.氯吡格雷聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的臨床療效及對血液流變學的影響[J].中國當代醫(yī)藥，2017，24（30）：86-88.

[20] Easterling TR. Apheresis to treat preeclampsia： insights，opportunities and challenges [J]. J Am Soc Nephrol，2016， 27（3）：663-665.

[21] 李雅萍.川芎嗪聯(lián)合酚妥拉明治療妊娠期高血壓的臨床研究[J].中國基層醫(yī)藥，2017，24（19）：3002-3005.

[22] 曲曉燕，董開杰.川芎嗪注射液聯(lián)合硫酸鎂和酚妥拉明治療妊娠高血壓綜合征的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（12）：2017-2020.

（收稿日期：2018-01-16 本文編輯：蘇 暢）