王玉文　周國嶺　劉艷

[摘要] 托莫西汀是目前治療ADHD的主要藥物之一，主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，是CYP2D6酶的底物。CYP2D6酶具有顯著的基因多態(tài)性，不同個體CYP2D6酶對托莫西汀代謝能力有所差異，從而影響臨床治療ADHD的效果。查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對CYP2D6基因多態(tài)性與托莫西汀治療ADHD療效的關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。CYP2D6基因多態(tài)性可影響托莫西汀的療效，CYP2D6慢代謝型患者需要更高的治療劑量，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險更高。CYP2D6基因型和表型對托莫西汀體內(nèi)代謝和臨床療效的影響有待于進(jìn)一步深入研究，ADHD患者CYP2D6基因多態(tài)性分布的全面系統(tǒng)調(diào)查也有待于開展，這將有利于托莫西汀治療ADHD個體化用藥的開展。

[關(guān)鍵詞] CYP2D6；基因多態(tài)性；托莫西汀；ADHD

[中圖分類號] R749 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）20-0165-04

Research progress of relationship between CYP2D6 gene polymorphism and therapeutic effect of tomoxetine in the treatment of ADHD

WANG Yuwen1 ZHOU Guoling2 LIU Yan2 SONG Mingfen3 LONG Sen1 SHI Jianfei4 WANG Zemin1

1.Department of Clinical Pharmacy， Hangzhou Seventh Peoples Hospital， Hangzhou 310013， China； 2.Department of Pediatric Psychology， Hangzhou Seventh Peoples Hospital， Hangzhou 310013， China； 3.Central Laboratory， Hangzhou Seventh Peoples Hospital， Hangzhou 310013， China； 4.Department of Psychiatry， Hangzhou Seventh Peoples Hospital， Hangzhou 310013， China

[Abstract] Tomoxetine is one of the main drugs for the treatment of ADHD， which is mainly matabolized by the cytochrome P450 enzyme， and is the substrate of CYP2D6 enzyme. CYP2D6 enzyme has a significant genetic polymorphism. Different CYP2D6 enzymes vary in their ability to metabolize tomoxetine， thereby affecting the clinical efficacy of ADHD. The related literature at home and abroad in recent years is retrieved， and the research progress of the association between CYP2D6 gene polymorphism and therapeutic effect of tomoxetine on ADHD is summarized. CYP2D6 gene polymorphism can affect the efficacy of tomoxetine， and the patients with slow metabolism of CYP2D6 need higher doses. The risk of adverse reactions is higher. The effect of CYP2D6 genotype and phenotype on the metabolism and clinical efficacy of tomoxetine remains to be further studied. A comprehensive and systematic investigation of the distribution of CYP2D6 polymorphism in ADHD patients remains to be carried out. This will be beneficial to the development of individualized dosage of tomoxetine in the treatment of ADHD.

[Key words] CYP2D6； Gene polymorphism； Tomoxetine； ADHD

注意缺陷與多動障礙（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）是兒童青少年時期常見的一種心理行為障礙，嚴(yán)重影響患者的學(xué)業(yè)和身心發(fā)展[1]。近年來，兒童ADHD發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，藥物治療一直是治療ADHD的主要方法。托莫西汀是一個高特異性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，可以有效治療ADHD[2]，是目前臨床治療ADHD的主要藥物。托莫西汀在人體內(nèi)主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝為活性代謝產(chǎn)物4-羥基托莫西汀。托莫西汀是CYP2D6酶的底物，因此其代謝速率主要受CYP2D6酶功能和活性的影響[3]。

CYP2D6是肝臟CYP450酶系的重要成員之一，約占肝藥酶總量的2%～4%，卻參與了近25%外源性藥物的代謝[4]。CYP2D6酶具有顯著的基因多態(tài)性，因此可導(dǎo)致不同個體CYP2D6酶對托莫西汀代謝能力有所差異，從而影響臨床治療ADHD的效果?，F(xiàn)對國內(nèi)外CYP2D6基因多態(tài)性與托莫西汀治療ADHD療效的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CYP2D6

1.1 CYP2D6基因型

CYP2D6基因位于22號染色體上（22q13.1），含有9個外顯子和8個內(nèi)含子，總長達(dá)7 kb，編碼的堿基序列全長有1491 bp，編碼的蛋白由497個氨基酸殘基組成[5]，主要分布在肝臟。CYP2D6發(fā)生基因突變的主要原因是堿基的缺失、插入導(dǎo)致閱讀框架移位或堿基替換引起氨基酸的改變，甚至是大片段基因的缺失以及基因的復(fù)制或擴(kuò)增或雜交[6-7]。

CYP2D6無活性等位基因因不編碼功能蛋白，導(dǎo)致酶活性喪失，如CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、*19、*20、*21、*38、*40、*42、*44、*56和*62。酶活性降低的等位基因有CYP2D6*10、*14、*17、*18、*36、*41、*47、*49、*50、*51、*54、*55和*57，是由于酶蛋白穩(wěn)定性降低，阻斷對底物的識別，降低酶與底物之間的親和力，從而使酶活性明顯下降?；菊；蚧钚栽黾拥牡任换蛴蠧YP2D6*2A、*17×2、*27、*35、*39、*41×2和*48。

CYP2D6基因型分布表現(xiàn)出明顯的種族差異，包括人群中特殊的基因突變和種族特異基因突變。CYP2D6*4基因型是目前為止白人最常見的等位基因，大約占20%～25%，而亞洲人僅1%左右，非洲人約6%～7%；中日韓等亞洲人群中CYP2D6*10基因型最為常見，大約占了35%～55%，但白人卻僅有2%左右；CYP2D6*17基因型普遍存在非洲黑種人，該基因型在白人中不存在，亞洲人中也較少見[8]。CYP2D6的三種基因型CYP2D6*4、 CYP2D6*10 和CYP2D6*17分別代表三種人群特殊基因。中國人常見的CYP2D6基因型是CYP2D6*10，與野生型CYP2D6相比，其外顯子1上C188→T的突變點引起蛋白酶第34位Pro（P）變成Ser（S），G4268→C的堿基突變使486位的Ser（S）變?yōu)門hr（T），從而形成不穩(wěn)定低活性的代謝酶[9]。

1.2 CYP2D6表型

根據(jù)個體對藥物代謝能力不同，可將攜帶不同CYP2D6表型的個體分為4類：快代謝型（EM）、弱代謝型（PM）、中間代謝型（IM）和超快代謝型（UM）[10]?？齑x型和超快代謝型的個體會由于快速代謝藥物而使血藥濃度下降過快而達(dá)不到理想的治療效果。弱代謝型的個體會因為藥物代謝緩慢而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的蓄積，增加發(fā)生毒副反應(yīng)的風(fēng)險，從而對藥物使用的安全性和有效性都產(chǎn)生影響。通過測定代謝速率或是測定代謝產(chǎn)物與原型藥物比值，PM型和UM型區(qū)別于EM型可以達(dá)到5～15倍的差別。

以CYP2D6為主要代謝酶的藥物，在曲線下面積或是清除率方面會有較大的差異，快代謝型和慢代謝型之間具有較大的差異。如美沙芬EM和PM型差異巨大，相差可達(dá)53倍；托莫西汀兩種代謝型的差異中度，清除率相差3.5～10倍；阿米替林則差異較小，一般相差不到3倍[11-13]。

不同種族人群CYP2D6等位基因分布不同，導(dǎo)致CYP2D6代謝表型分布也具有明顯的種族差異性，弱代謝型的發(fā)生率在白種人中占5%～10%，阿拉伯人約為7.1%，非洲人為0%～5%，中國人約1%[4]。在中國人群中，不同民族間弱代謝型的發(fā)生頻率也有一定的差異，如漢族為0%～1%、藏族為1.5%、維吾爾族為0.63%、蒙古族為0.81%、侗族為0.8%、苗族為0[14]。

1.3 CYP2D6基因型和代謝表型的關(guān)系

CYP2D6基因型是影響酶活性的首要決定性因素[6]。CYP2D6代謝表型受基因型與個體因素兩方面影響[15]。首先，CYP2D6表現(xiàn)出明顯的基因依賴的表型多態(tài)性，CYP2D6*3、*4、*5和*6無活性等位基因約占白人PM型的97%[16]，因此白人弱代謝型比例較高，約占6%[17]。CYP2D6*4基因型在亞洲人較少見，僅1%左右，在非洲或非裔美洲人中約占6%～7%，因此亞裔和非裔弱代謝型比例較低。其次，個體狀態(tài)，包括藥物吸收、生理、病理狀態(tài)以及合并用藥等情況可使基于基因型的表型發(fā)生變化。因此，CYP2D6表型較之基因型更能反映代謝酶的實際活性狀態(tài)和代謝能力。CYP2D6酶基因多態(tài)性包含了基因型多態(tài)性和表型多態(tài)性。

2 CYP2D6酶基因多態(tài)性與托莫西汀臨床療效的關(guān)系

Liang等[18]通過分析24種CYP2D6酶的催化活性差異，研究托莫西汀在健康中國人中的體外代謝的情況。該研究采用UPLC/MS測定托莫西汀的代謝產(chǎn)物4-羥基托莫西汀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與CYP2D6*1相比大部分變異型的清除率有顯著改變。該研究中，CYP2D6*2和CYP2D6*10兩種典型的變異型增加該試驗的可靠性。CYP2D6*10對于托莫西汀的體外代謝產(chǎn)生最小的催化活性，表現(xiàn)為最小的清除。CYP2D6*2介導(dǎo)野生型50%的清除率。研究認(rèn)為與野生型相比較，大多數(shù)的變異顯著改變酶的催化活性。該研究通過分析托莫西汀的代謝產(chǎn)物來分析CYP2D6酶的24種等位基因改變，顯著改變托莫西汀體外羥基化的清除速率。對CYP2D6酶活性的研究為藥效學(xué)提供較好的參考，可以更好地理解藥物劑量-臨床療效-藥物耐受性方面的關(guān)系，達(dá)到臨床治療的安全和有效目的。研究者認(rèn)為CYP2D6*10等位基因作為中國人最常見的等位基因，對于托莫西汀的臨床給藥具有指導(dǎo)意義。

Cui等[19]研究CYP2D6*10等位基因改變對中國健康人群托莫西汀的藥動學(xué)的影響。托莫西汀單劑量給藥和多劑量給藥達(dá)峰時間均約1.5 h，半衰期大約4 h。單劑量給藥和多劑量給藥在表觀清除率、表觀分布容積和半衰期是相似的，表明托莫西汀呈線性藥代動力學(xué)特點。CYP2D6*10純合子型個體與其他快代謝型個體相比清除率降低50%，但是在實驗室數(shù)據(jù)和生命體征中沒有臨床顯著變化。在安全性和耐受性方面各基因型也不存在顯著性差異。研究者認(rèn)為托莫西汀80 mg/d的劑量具有較好的耐受性。

David等[20]通過對托莫西汀臨床試驗的匯集數(shù)據(jù)，研究CYP2D6對兒童和青少年托莫西汀療效、安全性和耐受性的影響。由于CYP2D6遺傳變異或合用CYP2D6抑制劑，血漿托莫西汀的藥物濃度可能發(fā)生變化。慢代謝型和快代謝型個體平均癥狀嚴(yán)重程度存在顯著差異。慢代謝型個體更易出現(xiàn)心率和血壓的改變，以及體重增加減少，也更易出現(xiàn)如食欲減退和震顫等一些不良事件。研究認(rèn)為CYP2D6慢代謝型服用1.8 mg/（kg·d）可能療效更好，但對心血管方面的影響比使用同等劑量的快代謝型個體更大。方妍彤等[21]對111例服用托莫西汀治療ADHD的患者進(jìn)行CYP2D6基因多態(tài)性和臨床療效進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)單個多態(tài)性與托莫西汀治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)（P>0.05），單體型分析發(fā)現(xiàn)GAC單體型與緩解狀態(tài)的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義，與有效狀態(tài)的關(guān)聯(lián)分析也發(fā)現(xiàn)GAC單體型與有效存在關(guān)聯(lián)趨勢，研究提示CYP2D6基因多態(tài)性可能與托莫西汀治療ADHD的臨床癥狀改善存在關(guān)聯(lián)，尚需更大樣本的驗證。

3 實踐與展望

在精神科藥物治療中，藥物在有效性和安全性方面的個體差異較大。造成個體差異的原因包括疾病的病理特征、患者對藥物的敏感程度和對藥物代謝能力、清除能力的差異等。近年來，越來越重視基因和代謝對藥物治療個體差異的影響，基因型和臨床療效的相關(guān)性探討也成為研究熱點。

CYP450酶系尤其是CYP2D6酶在藥物的生物轉(zhuǎn)化中起著重要的作用。個體在藥物有效性和安全性方面表現(xiàn)出來的差異受到酶多態(tài)性的影響[22]。CYP2D6酶底物主要包括一些親脂性藥物，包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抗心律失常藥、止吐藥、β-受體阻斷劑和阿片類藥物等[23]。CYP2D6基因型是決定酶活性的首要因素，其可以通過改變藥物體內(nèi)代謝、干擾中樞神經(jīng)遞質(zhì)合成或再生等途徑影響托莫西汀臨床治療效果。而CYP2D6表型受基因型、個體及環(huán)境因素共同影響，故能更加客觀地反映CYP2D6酶的活性狀態(tài)，直接對藥物體內(nèi)代謝和臨床療效產(chǎn)生影響。Chou等[24]報道100例住院患者CYP2D6表型與療效的研究顯示，在接受以CYP2D6為底物的藥物治療患者中，弱代謝型患者不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，中間代謝型患者不良反應(yīng)發(fā)生率要高于快代謝型或超快代謝型患者。

在臨床實踐中，通過檢測基因型明確個體代謝類型，結(jié)合患者身體狀況，合并疾病以及聯(lián)合用藥情況選擇藥物治療方案，可以避免藥物治療失敗，節(jié)約治療時間；結(jié)合藥物治療效應(yīng)和不良反應(yīng)，調(diào)整藥物給藥劑量，可以避免因治療不足導(dǎo)致的以及過度治療帶來的不良反應(yīng)以及資源的浪費。

童連等[25]對中國兒童ADHD流行狀況作Meta分析，共33篇論文納入分析，結(jié)果顯示，我國兒童ADHD總體發(fā)病率為5.7%。近年來，ADHD發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，如果治療不及時或療效不明顯會給家庭和社會造成嚴(yán)重影響，如果能對患者癥狀進(jìn)行及時有效的干預(yù)，則可明顯改善患兒的學(xué)業(yè)和人際關(guān)系。目前認(rèn)為，如果ADHD的診斷成立，并已影響患兒的各種功能，就應(yīng)盡早采用藥物治療，爭取藥物治療的最大療效。

目前，國內(nèi)尚缺乏對ADHD患者CYP2D6基因多態(tài)性分布的全面系統(tǒng)調(diào)查，CYP2D6基因型和表型對托莫西汀體內(nèi)代謝和臨床療效的影響也有待于進(jìn)一步深入研究。探討CYP2D6基因型、表型與托莫西汀臨床療效的相關(guān)性，并將藥物濃度監(jiān)測與藥物基因組學(xué)相結(jié)合建立現(xiàn)代化的臨床藥物治療監(jiān)測手段，開展個體化用藥新方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wolraich ML，Wibbelsman CJ，Brown TE，et al. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Among Adolescents：A Review of Diagnosis，Treatment，and Clinical Implications[J]. Pediatrics，2005，115（6）：1734-1746.

[2] Faries D，Wernicke J，Kelsey D，et al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder：a randomized，placebo-controlled， dose-response study[J]. Pediatrics，2001，108（5）：E83.

[3] Ring BJ，Gillespie JS，Eckstein JA，et al. Identification of the human cyto-chromes P450 responsible for atomoxetine metabolism[J]. Drug Metab Dispos，2002，30：319-323.

[4] Magnus IS，Sarah SC，Gomez A，et al. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies：pharmacogenetic，pharmacoepigenetic and clinical aspects[J]. Pharmacol Ther， 2007，116（3）：496-526.

[5] Zou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance：Part I[J]. Clin Pharmacokinet，2009，48（11）：689-723.

[6] 徐艷嬌，龔森，紀(jì)洪艷，等. CYP2D6基因多態(tài)性及其臨床意義[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，31（10）：1337-1340.

[7] 朱志慧，李樹春，徐斯凡. 藥物代謝酶CYP2D6基因多態(tài)性及表型的研究進(jìn)展[J]. 國際遺傳學(xué)雜志，2009，32（5）：354-359.

[8] Johansson I，Oscarson M，Yue QY，et al.Genetic analysis of the Chinese cytochrome P4502D locus：Characterization of variant CYP 2D6 genes present in subjects with diminished capacity for debrisoquinehydmxylation[J].Mol Pharmacol，1994，46（3）：452-459.

[9] Bradford LD. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians，Asians，Africans and their descendants[J]. Pharmacogenomics，2002，3：229-243.

[10] Zanger UM，Raimundo S，Eichelbaum M. cytochromeP450 2D6：overview and update on pharmacology，genetics，biochemistry[J]. Naunyn schmiedebergs arch pharmacol，2004， 369（1）：23-37.

[11] Breyer-Pfaff U，Pfandl B，Nill K，et al. Enantioselective amitriptyline metabolism in patients phenotyped for two cytochrome P450 isozymes[J]. Clin Pharmacol Ther，1992， 52： 350-358.

[12] Evans WE，Relling MV，Petros WP，et al. Dextromethorphan and caffeine as probes for simultaneous determination of debrisoquin-oxidation and N-acetylation phenotypes in children[J]. Clin Pharmacol Ther，1989，45：568-573.

[13] Farid NA，Bergstrom RF，Ziege EA，et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of tomoxetine in normal subjects[J]. J Clin Pharmacol，1985，25：296-301.

[14] 熊丹，熊玉卿. CYP2D6基因多態(tài)性及對美托洛爾代謝的影響[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16（9）：1059-1064.

[15] Preskorn SH，Kane CP，Lobello K，et al. Cytochrome P450 2D6 phenoeonversion is common in patients being treated for depression：implications for personalized medicine[J]. J Clin Psychiatry，2013，74（6）：614-621.

[16] Sachse C，Brockmoller J，Bauer S，et al. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population：allele frequencies and phenotypic consequences[J]. Am J Hum Genet，1997，60： 284-295.

[17] 李芹，王睿，郭雅，等.中國人群CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾藥代動力學(xué)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，13（7）：796-802.

[18] Liang BQ，Zhan YY，Wang Y，et al. Effect of 24 Cytochrome P450 2D6 Variants Found in the Chinese Population on Atomoxetine Metabolism in vitro[J]. Pharmacology，2016，97：78-83.

[19] Cui YM，Teng CH，Pan AX，et al. Atomoxetine pharmacokinetics in healthy Chinese subjects and effect of the CYP2D6*10 allele[J]. Br J Clin Pharmcol，2007，64（4）：445-449.

[20] David M，Holly AR，Dustin DR. CYP2D6 and Clinical Response to Atomoxetine in Children and Adolescents With ADHD[J]. Psychiatry，2007，46（2）：242-251.

[21] 方妍彤，陳敏，吉寧，等. CYP2D6基因多態(tài)性與托莫西汀治療兒童注意缺陷多動障礙反應(yīng)的關(guān)聯(lián)研究[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志，2015，29（6）：401-406.

[22] Apichaya P，Natchaya V，Nopphadol N，et al. CYP2D6 polymorphisms and their influence on risperidone treatment[J]. Pharmgenomics Pers Med，2016，9：131-147.

[23] Niwa T，Murayama N，Yamazak H. Comparison of cytochrome P450 2D6 and variants in terms of drug oxidation rates and substrate inhibition[J]. Curr Drug Metab，2011，12（5）： 412-435.

[24] Chou WH，Yan FX，de Leon J，et al.Extension of a pilot study：impact from the cytochrome P450 2d6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness[J]. J Clin Psychopharmaeol，2000，20（2）：246-251.

[25] 童連，史慧靜，臧嘉捷. 中國兒童ADHD流行狀況Meta分析[J]. 中國公共衛(wèi)生，2013，29（9）：1279-1283.

（收稿日期：2017-11-16）