陳路遙，佘蓉，馬佳燕，嚴(yán)燕青，王恒斌，李全，羅年翠，周婧*，馬宏躍

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023；2.雷允上藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 蘇州 215009)

雄黃是常用中藥，占藥典收載成方制劑的6.4%，包括臨床常用藥物牛黃解毒片、牛黃消炎丸、安宮牛黃丸、六神丸等,使用廣泛，歷史悠久。雄黃是四硫化四砷(As4S4或As2S2)的俗稱，又稱作石黃，其性辛溫、味苦、有毒，通常為橘黃色粒狀固體或橙黃色粉末，質(zhì)軟，性脆。臨床上用于癰腫疔瘡,蛇蟲咬傷,蟲積腹痛,驚癇,瘧疾。如牛黃解毒片清熱解毒，臨床用于火熱內(nèi)盛，咽喉腫痛，牙齦腫痛，口舌生瘡，目赤腫痛；六神丸清涼解毒，消炎止痛，臨床用于爛喉丹痧，咽喉腫痛，喉風(fēng)喉癰，單雙乳蛾，小兒熱癤，癰瘍疔瘡，乳癰發(fā)背，無名腫毒。

雄黃毒性源于其中含有硫化砷,因此長期或大量服用可能引起慢性砷中毒。研究發(fā)現(xiàn),雄黃可在2～3個月內(nèi)導(dǎo)致腎臟毒性或肝毒性[1]。為進(jìn)一步探究其不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)，本文對含雄黃制劑的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床安全合理使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)收集方法

以“牛黃解毒丸”“牛黃解毒片”“六神丸”“安宮牛黃丸”“含雄黃制劑”“不良反應(yīng)”為檢索詞，檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990年—2018年)，PubMed,并通過文獻(xiàn)追溯的方法查閱相關(guān)原始文獻(xiàn)并進(jìn)行分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

包括個案報(bào)道分析、病例系列研究、聯(lián)合用藥、綜述分析。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

將含雄黃制劑所致不良反應(yīng)涉及的患者年齡、性別、原患疾病、用藥時間、用藥劑量、不良反應(yīng)發(fā)生時間、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

按1.1項(xiàng)下檢索方法除檢出文獻(xiàn)90篇，閱讀標(biāo)題、摘要和文章后排查后選擇文獻(xiàn)72篇，共提取病例100例。

2.1 性別與年齡分布

男56例(56.0%)、女42例(42.0%)、不詳2例(0.2%)。根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)注患者年齡，統(tǒng)計(jì)各年齡段病例。年齡最小者4天，最大者82歲，其中31～60歲年齡段病例居首位，共43例(43.0%)；其次為16～30歲成年人(32.0%)。

2.2 原患疾病情況

100例含雄黃制劑不良反應(yīng)病例的原患疾病主要為咽喉腫痛、便秘、牙齦腫痛、扁桃體炎、上呼吸道感染、感冒、發(fā)熱等。咽喉腫痛病例(34.2%)最多，其次為便秘(11.7%)、牙齦腫痛(10.0%)、上呼吸道感染發(fā)熱(4.5%)、扁桃體炎感冒(3.6%)、上火咳嗽頭痛(2.7%)等。

2.3 藥品用法用量

100例病例中，2例為外敷,其余均為口服。除14例用量不詳外，其余86例中，超劑量用藥共35例(35.0%)；其中10歲以下患兒共12例，超劑量用藥達(dá)9例。結(jié)果見表1。

表1 含雄黃制劑用量分布

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時間

100例病例中出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間最短是在用藥后3 min，最長是9年。30 min內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)者12例(12.0%)；24 h內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)49例(49.0%)，用藥1年后出現(xiàn)不良反應(yīng)17例(17.0%)。結(jié)果見表2。

表2 含雄黃制劑不良反應(yīng)發(fā)生時間

2.5 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

100例病例包涵不良反應(yīng)涉及了多個系統(tǒng)-器官，主要有皮膚及其附件損害，全身性損害，胃腸消化系統(tǒng)損害，神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害，心血管系統(tǒng)損害，呼吸系統(tǒng)損害，血液系統(tǒng)損害等。其中明確發(fā)生砷中毒表現(xiàn)14例，涉及長期使用雄黃比例較高的制劑，累及系統(tǒng)器官主要為皮膚(剝落性皮炎)、血和尿砷超標(biāo)。結(jié)果見表3。

表3 各類含雄黃制劑不良反應(yīng)的累計(jì)系統(tǒng)-器官和臨床表現(xiàn)情況

3 討論

3.1 ADR與性別和年齡

100例病例中，男女比例為1.3∶1，提示ADR與年齡相關(guān)性較小。在標(biāo)注年齡的98例病例中，年齡最小的為4天，未成年人有19例，考慮到未成年人身體尚處于發(fā)育階段，肝腎等代謝功能尚未成熟，對藥物的敏感性相對較高，尤其是對含有毒成分制劑更是敏感，故易引起不良反應(yīng)；年齡最大的為82歲，老年人群身體機(jī)能下降，對藥物的代謝能力降低，亦容易引起不良反應(yīng)。

胎兒期動脈導(dǎo)管開放，又無肺氣的干擾，經(jīng)連續(xù)三血管切面及弓降部冠狀切面的綜合掃查，能較快速發(fā)現(xiàn)血管環(huán)并經(jīng)弓降部冠狀切面進(jìn)行確認(rèn)及進(jìn)一步診斷，同時可觀察氣管受壓的情況及有無其他畸形。對胎兒出生后能否得到及時、有效治療，提高胎兒存活率有重要的意義。

3.2 ADR與原患疾病情況

100例病例中，原患疾病大多數(shù)是由上焦火旺所引起的咽喉腫痛(34.2%)、牙齦腫痛(10.0%)、便秘(11.7%)等。但咽喉腫痛、便秘等會由各種原因引起，其臨床應(yīng)用也不盡相同，此類患者不能一概而論，需要根據(jù)辨證分型和具體情況有針對性的使用。

3.3 ADR與藥品用法用量

100例病例中，有35例是藥超劑量引起的，由于雄黃當(dāng)中含有砷，當(dāng)患者過量使用時，患者體內(nèi)砷含量將超標(biāo)，造成砷中毒。在本組病例中，共有14例砷中毒事件，均為長期大量使用含雄黃制劑所引起，因此在用藥過程中，需對此類制劑予以重視。LiangA等人研究表明對于雄黃的安全使用，建議每天服用雄黃(含可溶性砷<或=1.7 mg/g，根據(jù)治療持續(xù)時間的變化，體質(zhì)量約為60 kg的成年人的每日劑量為10～160 mg[1]。

3.4 ADR與發(fā)生時間

ADR在用藥時間前30 min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的比例為12.0%，24 h內(nèi)出現(xiàn)ADR占49.0%。9例過敏性休克都是發(fā)生在用藥1 h內(nèi)，12例慢性砷中毒都是發(fā)生在長期用藥1年以上。所以，在使用含雄黃制劑的時候，要密切關(guān)注患者情況，特別是24 h以內(nèi)患者的癥狀與反應(yīng)，避免患者對藥物過敏造成嚴(yán)重的后果；而且含雄黃制劑并不適合長期服用，更不能作為保健品使用，避免藥物在體內(nèi)蓄積過多造成慢性中毒。

3.5 ADR與累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，服用含雄黃制劑出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要涉及皮膚及其附件損害，全身性損害，胃腸消化系統(tǒng)損害，神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害，心血管系統(tǒng)損害，呼吸系統(tǒng)損害，血液系統(tǒng)損害等。其中以皮膚及其附件損害和全身性損害發(fā)生比例最高，表現(xiàn)為各類藥疹，皮疹，蕁麻疹等。呼吸系統(tǒng)的損傷和胃腸系統(tǒng)的損傷也占據(jù)了較大比例，主要變現(xiàn)為呼吸困難，惡心，嘔吐，腹瀉等。慢性砷中毒主要見于長期服用藥物的患者。過敏性反應(yīng)多見于單次大劑量服用，不良反應(yīng)產(chǎn)生的時間也很短，過敏體質(zhì)的患者對藥物的反應(yīng)會更強(qiáng)烈。同時，兒童和老人對此類藥物的敏感度往往較高。

3.6 ADR與雄黃制劑中其他毒性藥物的關(guān)系

某些雄黃制劑中含有蟾酥,蟾酥容易引起過敏。而且過量使用可以誘導(dǎo)心律失常。蟾酥中毒時，可能心肌電生理，表現(xiàn)為心肌不能有效“休息”；另一方面毒性表現(xiàn)為心肌的“收縮乏力”[2]。蟾酥含有蟾蜍甾烯類物質(zhì)，具有類似于洋地黃的心臟作用[3]，一旦服用過量或外用蟾酥濃度過高或誤服過量蟾酥，中毒癥狀通常表現(xiàn)為喉頭水腫、唇舌麻木、四肢麻木、呼吸困難、胸悶、心悸、心律不齊、房室傳導(dǎo)阻滯等,嚴(yán)重時出現(xiàn)面色蒼白、口唇紫紺、血壓下降、休克甚至心臟驟?；蚝粑ソ叨劳觥?jù)文獻(xiàn)報(bào)道[4-8]，蟾酥注射液可致過敏反應(yīng),主要表現(xiàn)為皮膚皮疹、胸悶、呼吸急促、四肢厥冷等。

此文介紹的六神丸的不良反應(yīng)，大部分(94.2%)均是與蟾酥的毒性有關(guān)。目前尚沒有相關(guān)足夠證據(jù)證明雄黃可以引起心率失常和過敏。故含雄黃制劑不良反應(yīng)，特別是過敏反應(yīng)可能與制劑中其他藥物有密切關(guān)系。

3.7 砷中毒的臨床表現(xiàn)

砷中毒引起皮膚損傷表現(xiàn)為皮膚干燥、粗糙處可見丘疹、皰疹、膿皰，少數(shù)人有剝脫性皮炎，日后皮膚呈黑色或棕黑色的散在色素沉著斑，與藥物過敏引起藥斑疹呈紅色或紫紅色不同，而本文中介紹的過敏性皮膚反應(yīng)大多為藥物引起，少數(shù)(10.9%)砷中毒病例除皮膚反應(yīng)外，血或尿砷均有不同程度的升高。對于肝臟損害，慢性砷中毒患者肝臟活檢，顯示砷中毒可導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性、壞死、炎性反應(yīng)、纖維化及肝硬化改變，血清ALT和AST活性升高。

4 小結(jié)

4.1 加強(qiáng)臨床應(yīng)用指導(dǎo)

在統(tǒng)計(jì)中的很多病例中，出現(xiàn)很多自我治療的案例，即在沒有醫(yī)師的指導(dǎo)下擅自選擇藥物導(dǎo)致錯誤地服用含雄黃制劑，主要分為兩種情況：一是過量服用，對于兒童的用藥劑量沒有合理地選擇，以及單次的過量服用，也造成很多突發(fā)的過敏反應(yīng)；二是長期服用，含雄黃制劑的成分中微量的有毒元素不足以致病，但是長期的服用造成毒素的積累，可能會造成不良后果。估算六神丸中雄黃的每日劑量約為10～15 mg，牛黃解毒片的劑量約為384～576 mg，由此可知由牛黃解毒片更易引起不良反應(yīng)。所以，在臨床用藥中，醫(yī)師要指導(dǎo)患者用藥，既要對癥給藥，又要告訴患者過量用藥的危害，以此來加強(qiáng)用藥安全。

4.2 盡快完善藥物說明書

通過統(tǒng)計(jì)了各種用藥不良反應(yīng)的病例，含雄黃制劑的用藥安全性問題值得重視，藥物說明書上也應(yīng)該及時完善不良反應(yīng)，給患者提供關(guān)于藥品的信息。建議在說明書上標(biāo)注所含的雄黃劑量，每次用藥的最大劑量，在用藥初期出現(xiàn)不良癥狀應(yīng)該迅速停止服用；也應(yīng)該分對象地進(jìn)行指導(dǎo)，老人、兒童、成年人用藥要有不同的劑量；還應(yīng)加上嚴(yán)禁長期服用或超量服用的警示。

4.3 加快對藥物的研究進(jìn)程

含雄黃制劑的療效遠(yuǎn)大于不良反應(yīng)，是中成藥中不可缺少的一部分。如雄黃量子點(diǎn)對腫瘤生長的小鼠的腫瘤生長是有效的。

為了能夠更加安全的使用含雄黃制劑，應(yīng)該加快對此類礦物藥的基礎(chǔ)研究，對藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)、體內(nèi)代謝過程、作用靶點(diǎn)和合理用藥進(jìn)行深入研究，對制作工藝進(jìn)行改良，或者探索更加合理精確的用藥劑量。