馬超，李仿模，陳煒煒

(東莞市東城醫(yī)院內(nèi)一科，廣東 東莞 523000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性滑膜關(guān)節(jié)的炎性疾病，會(huì)侵蝕性、對(duì)稱性對(duì)多關(guān)節(jié)造成損害，潛在破壞性極強(qiáng)[1-2]。隨著病情的進(jìn)展，RA患者膜關(guān)節(jié)受累程度會(huì)逐漸加重，不僅關(guān)節(jié)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重僵硬、疼痛、畸形，致活動(dòng)能力下降，還可能繼發(fā)漿膜、皮膚、肺、血管等全身結(jié)締組織的廣泛性炎癥，最終導(dǎo)致不同程度的殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3-4]。目前活動(dòng)性RA的治療仍是臨床的難題，艾拉莫德是小分子抗風(fēng)濕藥物，本研究對(duì)其單獨(dú)應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用對(duì)活動(dòng)性RA患者的作用和安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2015年1月至2017年8月84例活動(dòng)性RA患者，采用隱匿數(shù)字隨機(jī)法分為兩組，艾拉莫德組42例，男9例，女33例，年齡23～62歲，平均年齡(43.7±10.6)歲；聯(lián)合治療組42例，男8例，女34例，年齡21～65歲，平均年齡(44.9±12.1)歲；兩組患者年齡、性別等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[5]

本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者知情同意并簽署知情同意書；(2)符合2009年ACR制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)中活動(dòng)性RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)曾服用甲氨喋呤或其它抗風(fēng)濕藥物3個(gè)月以上無明顯效果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；(2)感染未控制，存在免疫缺陷者；(3)近3個(gè)月內(nèi)接種過活疫苗者及對(duì)本次研究藥物有過敏史者。

1.3 方法

艾拉莫德組給予25 mg艾拉莫德口服，2次/天；聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上加服10 mg甲氨喋呤，1次/ 周；長期使用糖皮質(zhì)激素者減量至10 mg/ d，研究過程中如患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛不能耐受時(shí)可使用非甾類抗炎藥，所有患者均不使用其他抗風(fēng)濕藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

每3個(gè)月門診定期隨訪檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)胍氨酸肽(CCP)抗體和紅細(xì)胞沉降率(EsR)等實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，并檢測實(shí)驗(yàn)室副反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，包括血紅蛋白減少、白細(xì)胞減少、血小板減少及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)變化。采用DAS28評(píng)價(jià)病情的活動(dòng)性。檢查側(cè)近端掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等28個(gè)關(guān)節(jié)觸痛和腫脹情況，得出關(guān)節(jié)觸痛數(shù)(T28)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)SW28)，利用ESR數(shù)值得出DAS28值。計(jì)算公式為DAS28=[0.56× sqrt(T28)+ 0.28× sqrt(SW28)+0.70× Ln(ESR)]× 1.08+ 0.16，評(píng)分越高病情活動(dòng)性越高。如果3個(gè)月未達(dá)標(biāo)及時(shí)調(diào)整治療方案，并檢測安全性指標(biāo)，包括血尿常規(guī)及肝腎功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室炎癥及療效相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療前抗CCP抗體、CRP、ESR和RF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月，兩組抗CCP抗體、CRP、ESR和RF水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，治療后聯(lián)合治療組抗CCP抗體、CRP、ESR和RF水平均低于艾拉莫德組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組治療前后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 病情的活動(dòng)性比較

兩組治療前DAS28差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組治療6個(gè)月DAS28均較治療前顯著降低，且顯著低于艾拉莫德組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后DAS28比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室副反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

聯(lián)合組AST增加、ALT增加、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少發(fā)生率分別為14.29%、19.05%、4.76%、2.38%、7.14%，與艾拉莫德組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 各組治療前后實(shí)驗(yàn)室副反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

RA的病因至今仍未完全闡明，但最近研究發(fā)現(xiàn)，RA患者腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等炎性因子釋放增加，在RA的致病和進(jìn)展過程中起著重要作用，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞甚至殘疾[6]。目前尚無根治RA的藥物，主要治療目標(biāo)是盡量改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，并減少藥物的毒性反應(yīng)。常用的治療藥物除了抗炎止痛藥，還有慢作用抗風(fēng)濕類藥物和生物制劑，兩者的作用機(jī)制不同，前者是通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)制來修正因系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎癥或關(guān)節(jié)破壞。后者則具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)效能，是通過精確地調(diào)控免疫系統(tǒng)關(guān)鍵分子而發(fā)揮抗RA作用，但生物制劑價(jià)格昂貴，而且分子量較大，給藥途徑為注射給藥，有誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床推廣的局限性較大，而小分子口服抗風(fēng)濕類藥物更具研發(fā)前景[7-8]。

甲氨蝶呤以可耐受性、有效性、安全性及價(jià)格合理性成為RA患者初治的一線藥物，但由于不同的患者對(duì)藥物的反應(yīng)性不同，因此療效存在較大差異，報(bào)道顯示，約有20%～40%的RA患者對(duì)甲氨蝶呤不敏感[9]。艾拉莫德是小分子藥物，化學(xué)名為N-3-甲酰氨基-4-氧-6-苯氧基4H-1-苯并吡喃-7-基甲烷磺酰胺，研究時(shí)是作為抗肌肉骨骼疾病藥物，并不認(rèn)為具有抗風(fēng)濕作用，而將其用于RA的治療可謂是意外發(fā)現(xiàn)，目前僅有少數(shù)國家和地區(qū)有應(yīng)用報(bào)道，其作用機(jī)制尚未完全闡明[10-11]。目前已知的作用包括抑制各種炎性細(xì)胞因子及破骨細(xì)胞的生成，抑制免疫球蛋白的合成，通過刺激成骨細(xì)胞增加骨的代謝產(chǎn)生合成作用等。另外艾拉莫德的藥理作用是多方面的，如通過抑制環(huán)氧化酶-2的合成和活化而緩解疼痛，分析其機(jī)制可能是抑制局部炎癥組織緩激肽釋放而發(fā)揮作用的[12]。

病情活動(dòng)性是表示RA某一點(diǎn)上疾病發(fā)展的速度，DAS28是客觀評(píng)價(jià)RA患者疾病活動(dòng)性的綜合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，DAS28對(duì)評(píng)分對(duì)治療有重要的指導(dǎo)作用?？笴CP抗體是風(fēng)濕性疾病自身抗體系統(tǒng)的一種抗體，RF是抗變性IgG的自身抗體，兩項(xiàng)指標(biāo)均與RA和骨侵蝕程度和病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)是反應(yīng)療效的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。CRP是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，是急性時(shí)相反應(yīng)的極靈敏的指標(biāo)，CRP、EsR均可反應(yīng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者炎癥嚴(yán)重程度。本研究應(yīng)用艾拉莫德聯(lián)合甲氨喋呤治療活動(dòng)性RA，治療后每3個(gè)月檢測療效和炎癥反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療6個(gè)月，艾拉莫德組和聯(lián)合治療組抗CCP抗體、CRP、ESR和RF水平均較治療前顯著降低，DAS28均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而聯(lián)合治療組實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)、DAS28降低幅度明顯大于艾拉莫德組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明艾拉莫德聯(lián)合甲氨喋呤治療較艾拉莫德單藥治療動(dòng)性RA對(duì)改善炎癥反應(yīng)，降低疾病活動(dòng)度，提高療效作用更大，但聯(lián)合治療的機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。同時(shí)兩組血常規(guī)及肝功能實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測顯示，聯(lián)合組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率與艾拉莫德組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種藥物聯(lián)合治療并不增加不良反應(yīng)。