龐月,孟磊

(1.葫蘆島市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，遼寧 葫蘆島 125000;2.盤(pán)錦職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧 盤(pán)錦 124000)

塞來(lái)昔布，是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的非甾體抗炎藥(NSAID)。其發(fā)揮作用的主要機(jī)制是抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶(COX)，從而減少導(dǎo)致發(fā)熱、腫脹和痛覺(jué)敏化的前列腺素的合成[1-2]。塞來(lái)昔布屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)中的BCSⅡ類(lèi)藥物，其溶解度較差，影響了塞來(lái)昔布的吸收，因此改善其溶解度就成為了亟待解決的科學(xué)問(wèn)題[3-5]。本研究采用固體分散體技術(shù)，利用溶劑揮干法將塞來(lái)昔布高度分散在固體分散材料中形成固體分散體，根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney方程，塞來(lái)昔布被高度分散后，粒徑減小，進(jìn)而達(dá)到改善其溶出度的目的。

1 材料與方法

1.1 材料

塞來(lái)昔布(含量99.9%以上，批號(hào)160925，武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司 )；泊洛沙姆188(湖北興銀河化工有限公司)十二烷基硫酸鈉(西安瑞迪生物科技有限公司)；羥丙甲基纖維素(武漢國(guó)邦達(dá)醫(yī)藥化工有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮K30(武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司)；試劑均為分析純。

RZQ-8A藥物溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng))。 T6新世紀(jì)紫外可見(jiàn)光分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)；GPJ-4片劑四用測(cè)定儀(天津市鑫洲科技有限公司)；DP30A單沖壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司)；遠(yuǎn)紅外鼓風(fēng)干燥箱(天津市華北實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 制備固體分散體

塞來(lái)昔布與載體按照不同比例(1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5)精密稱(chēng)量，首先將200 mg塞來(lái)昔布加入到500 mL丙酮中，磁力攪拌器攪拌30 min，溶解后加入不同質(zhì)量的載體，持續(xù)攪拌12 h，60 ℃水浴加熱至除去溶劑，然后將沉淀放置烘箱中繼續(xù)烘干至完全除去溶劑。所得固體粉末即為固體分散體。使用前過(guò)篩處理。

1.2.2 制備物理混合物

將塞來(lái)昔布按不同比例(1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5)精密稱(chēng)取后，放入混合容器內(nèi)，不同方向振搖30 min，混合均勻后即得物理混合物，使用前過(guò)篩處理。

1.2.3 溶出度的測(cè)定

取待測(cè)樣品，以900 mL蒸餾水為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 r/min，精密稱(chēng)取一定質(zhì)量的固體分散物，置于裝有溶出介質(zhì)的杯中，分別于10，20，30，45，60 min取樣5 mL，立即經(jīng)0.8 μm的微孔濾膜過(guò)濾并補(bǔ)充溶出介質(zhì)適量，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液至容量瓶中，加入無(wú)水乙醇定容，混勻，以無(wú)水乙醇水體積比為空白,測(cè)定吸收度，計(jì)算累積溶出百分率[6]。

2 結(jié) 果

2.1 不同比例HPMC制備的固體分散體的溶出度結(jié)果

塞來(lái)昔布在水中的溶出度極差，1 h的溶出度約為15%，其與HPMC的物理混合物1 h的溶出度約為25%(見(jiàn)圖1)，說(shuō)明物理混合物對(duì)于塞來(lái)昔布的溶出度有所改善。按照不同比例制備得到的HPMC-塞來(lái)昔布的固體分散體溶出度呈現(xiàn)一定的規(guī)律，隨著HPMC比例的增加，1 h的釋放度逐漸增加。1∶4的比例下，HPMC-塞來(lái)昔布固體分散體的溶出度達(dá)到90%，而1∶5與1∶4的比例下，兩者溶出度均為93%，說(shuō)明這兩個(gè)比例對(duì)于塞來(lái)昔布溶出度的改善效果比較接近(見(jiàn)圖2)。

2.2 不同比例PVPK30制備的固體分散體的溶出度結(jié)果

其與PVPK30的物理混合物1 h的溶出度為20%，說(shuō)明物理混合物對(duì)于塞來(lái)昔布的溶出度有所改善，改善程度略低于HPMC(見(jiàn)圖1)。按照不同比例制備得到的PVPK30-塞來(lái)昔布的固體分散體溶出度也呈現(xiàn)與HPMC作為載體制備固體分散體時(shí)一樣的規(guī)律，隨著PVPK30比例的增加，1 h的釋放度也逐漸增加。1∶3的比例PVPK30-塞來(lái)昔布固體分散體的溶出度達(dá)到85%以上，而1∶3、1∶4、1∶5三個(gè)比例制備得到的固體分散體溶出度均在85%～90%之間，說(shuō)明PVPK30對(duì)塞來(lái)昔布溶出度的改善達(dá)到平臺(tái)期(見(jiàn)圖3)。

2.3 不同比例F68制備的固體分散體的溶出度結(jié)果

其與F68的物理混合物1 h的溶出度為25%，改善程度與HPMC相近(見(jiàn)圖1)。按照不同比例制備得到的F68-塞來(lái)昔布的固體分散體溶出度也呈現(xiàn)與HPMC作為載體制備固體分散體時(shí)一樣的規(guī)律，隨著F68比例的增加，1 h的釋放度也逐漸增加。1∶5的比例PVPK30-塞來(lái)昔布固體分散體的溶出度達(dá)到75%以上，可以預(yù)測(cè)隨著比例的繼續(xù)增加，PVPK30-塞來(lái)昔布固體分散體的溶出度可能會(huì)繼續(xù)增加。但對(duì)比在相同比例下1 h的溶出度，PVPK30對(duì)塞來(lái)昔布溶出度的改善效果要低于HPMC(見(jiàn)圖3)。

3 討 論

固體分散體通過(guò)對(duì)藥物的高度分散，改變藥物的顆粒大小，進(jìn)而提高難溶性藥物的溶出度[7-10]。然而不同的固體分散材料對(duì)于難溶性藥物的分散性有所區(qū)別。對(duì)比羥丙甲基纖維素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVPK30)，泊洛沙姆188(F68)3種材料對(duì)于難溶性藥物塞來(lái)昔布的溶出度改善情況可以看出，HPMC對(duì)于塞來(lái)昔布的溶出度提升最大。說(shuō)明不同載體材料對(duì)于同一種藥物的溶出度改善能力不同。一方面可能與固體分散體的制備方法有關(guān)，本研究采用的是溶劑揮干法，3種載體對(duì)于方法的適應(yīng)性不同，揮干過(guò)程會(huì)影響載體對(duì)藥物的分散性。另外一方面可能與溶劑有關(guān)，研究以丙酮作為溶劑，而這三種物質(zhì)對(duì)于丙酮的溶解度不同，因此在制備過(guò)程中，對(duì)于藥物的分散能力有所影響。3種載體材料均對(duì)難溶性藥物塞來(lái)昔布溶出度有了不同程度的改善。其中HPMC作為固體分散載體，塞來(lái)昔布：HPMC=1∶5時(shí)，溶出速率改善最大，在10 min內(nèi)溶出度達(dá)到90%以上，是原料藥溶出速率的6倍。因此HPMC是3種載體材料中最適宜固體分散載體。

圖1 不同種類(lèi)固體分散材料制備物理混合物的溶出度圖2 不同比例HPMC制備固體分散體的溶出度

圖3 不同比例PVPK30制備固體分散體的溶出度圖4 不同比例F68制備固體分散體的溶出度