周小琳 劉祖霖 陳雪貞

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)分泌?？?廣東 廣州 510120）

兒童孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）又稱自閉癥，是一組以語言發(fā)育落后、社交障礙、興趣或活動(dòng)范圍狹窄及刻板動(dòng)作為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病[1]。平均每68個(gè)孩子就有1個(gè)被診斷為ASD，一般患兒可以在24個(gè)月時(shí)確診。盡管ASD發(fā)病率很高，但病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制仍然不甚了解。已經(jīng)有學(xué)者在ASD患兒中觀察到免疫學(xué)異?，F(xiàn)象，其中包括一些相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生[2]。免疫系統(tǒng)功能失調(diào)可能會(huì)增加各種異常因素情況下神經(jīng)系統(tǒng)疾病的易感性，特別是在早期發(fā)育期間。許多研究證明ASD兒童免疫系統(tǒng)在全身和細(xì)胞水平上存在異常，這些異常與ASD核心癥狀、異常行為、適應(yīng)性下降以及認(rèn)知功能障礙都有關(guān)系[3]。本研究通過檢測(cè)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的濃度，分析其免疫炎癥情況及臨床癥狀改善與炎癥因子之間有無相關(guān)性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月—2018年5月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)分泌?？谱≡翰渴罩蔚?0例孤獨(dú)癥譜系障礙患兒作為病例組，其中男17例，女13例，年齡2～7歲，平均年齡（3.86±2.35）歲。對(duì)照組為我院體檢中心健康體檢的健康兒童30名，其中男16例，女14例，年齡2～7歲，平均年齡（4.24±1.57）歲；兩組患者性別、年齡等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患兒均進(jìn)行兒童孤獨(dú)癥行為檢查量表、兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表評(píng)定，符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版中孤獨(dú)癥譜系障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，知情并同意參與該研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦癱、代謝性腦病、癲癇，伴其他嚴(yán)重感染性疾病、重度營養(yǎng)不良、免疫異常等。

1.2 方法

病例組30例孤獨(dú)癥譜系障礙患兒常規(guī)接受治療，具體包括利培酮調(diào)節(jié)神經(jīng)行為癥狀，鼠神經(jīng)生長因子營養(yǎng)神經(jīng)，及行為、語言綜合訓(xùn)練等。治療后三個(gè)月再進(jìn)行兒童孤獨(dú)癥行為檢查量表（ABC量表）、兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS量表）評(píng)估臨床癥狀改善前情況，ABC量表、CARS量表評(píng)分有改善者視為臨床治療有效。根據(jù)患兒臨床改善情況，將病例組30名患兒分為癥狀改善組及癥狀無改善組。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前病例組和對(duì)照組兒童均采用流式熒光技術(shù)（Luminex multiplex）檢測(cè)外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的濃度，所有兒童在抽血時(shí)身體健康，不伴發(fā)燒等感染性疾病，沒有服用任何免疫調(diào)節(jié)藥物。病例組治療后分為癥狀改善組及癥狀無改善組，再次檢測(cè)兩組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的濃度水平并相互比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 臨床療效

病例組30例患兒經(jīng)常規(guī)治療后，其中25例癥狀改善，5例癥狀無明顯改善。

2.2 病例組與對(duì)照組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)水平的比較

治療前，病例組患兒外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05）。見表1。

表1 病例組與對(duì)照組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)水平的比較

2.3 病例組治療前后外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)水平的比較

病例組30例患兒經(jīng)常規(guī)治療后，癥狀改善組外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)水平明顯低于治療前（P＜0.05），癥狀無改善組炎癥因子與治療前相比差異不明顯（P＞0.05）。見表2。

3.討論

ASD是一組神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，目前ASD發(fā)病原因尚未完全清楚。神經(jīng)免疫炎癥相互作用開始于早期神經(jīng)發(fā)育并在整個(gè)生命過程中持續(xù)，免疫炎癥系統(tǒng)在神經(jīng)元功能的很多方面起重要作用。越來越多研究表明免疫炎癥失調(diào)在孤獨(dú)癥中的核心作用，ASD患者和動(dòng)物模型中存在持續(xù)的免疫炎癥失調(diào)，包括自身免疫、感染和胎兒反應(yīng)性抗體等都與與ASD有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)幾種分子信號(hào)通路，包括細(xì)胞因子下游通路，受體MET，主要組織相容性復(fù)合物I類分子，小膠質(zhì)細(xì)胞和補(bǔ)體因子，將免疫炎癥與ASD表型聯(lián)系起來[5]。甚至產(chǎn)前免疫環(huán)境的改變，都可能增加兒童ASD患病的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道孕婦感染引起急性免疫炎癥激活也會(huì)增加ASD的發(fā)病，與母體細(xì)胞因子水平如IL-2、IL-6、IL-10密切相關(guān)。ASD患兒機(jī)體免疫炎癥情況與臨床表現(xiàn)息息相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)IL-1β在海馬中的持續(xù)表達(dá)會(huì)損害小鼠的空間記憶，阻斷IL-1β可改變突觸可塑性；IL-1β能夠穿過血腦屏障，其受體相關(guān)蛋白的基因與認(rèn)知障礙、精神分裂癥和ASD有關(guān)；IL-1β與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用可導(dǎo)致社交退縮[6]。TNF-α、IL-6可以誘導(dǎo)神經(jīng)元中的細(xì)胞死亡并在突觸修剪中發(fā)揮作用，與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用可導(dǎo)致社交退縮；IL-1β，TNF-α和IL-6這三種主要的炎癥因子與睡眠調(diào)節(jié)之間有著復(fù)雜的關(guān)系，炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈的ASD患兒睡眠障礙程度更重[7]。由此可見，炎癥因子水平在ASD的疾病過程中起著非常重要的作用。

表2 癥狀改善組與癥狀無改善組治療前后外周血IL-1β、IL-6、TNF-α表達(dá)水平比較

本研究通過檢測(cè)ASD患兒外周血炎癥因子發(fā)現(xiàn)，病例組患兒外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ASD患兒經(jīng)正規(guī)治療3個(gè)月后，癥狀改善組患兒外周血炎癥因子較癥狀無改善患兒明顯降低（P＜0.05）。本研究結(jié)果提示，ASD患兒存在外周血炎癥反應(yīng)，外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平升高可能與ASD患兒的發(fā)病及臨床癥狀有一定相關(guān)性。因此，外周血炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α可以作為ASD患兒病情變化觀察指標(biāo)之一。但能不能通過直接抗炎治療緩解ASD患兒病情，目前國內(nèi)外相關(guān)研究極少，暫無統(tǒng)一意見，有待進(jìn)一步深入研究。