曹立娟 劉素霞 鄭慧 謝永鵬 劉克喜（通訊作者）

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇 連云港 222002）

液體治療是指通過(guò)補(bǔ)充或限制某些液體以能維持體液平衡或糾正體液平衡失常的治療方法[1]。臨床液體治療包括兩大類(lèi)，即膠體液和晶體液。晶體液指直徑＜1nm的溶質(zhì)分子或離子溶液，輸入血管后，絕大部分滲透于組織間隙，只有大約1/5～1/3的液體能夠保留在血管內(nèi)，主要作用是補(bǔ)充功能性的細(xì)胞外液缺失[2]。目前，常用的臨床晶體液主要包括：0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水）、林格液和平衡液（乳酸鈉林格液及醋酸鈉林格液）[2]。晶體液輸入治療作為液體復(fù)蘇重要組成部分，已經(jīng)廣泛用于危重癥患者，但是何種晶體液輸注更具有優(yōu)勢(shì)，目前尚無(wú)定論[3]。生理鹽水的滲透壓同人體相似，是臨床最常用的晶體液[4-5]，但其鈉離子和氯離子濃度較高，大量輸注會(huì)導(dǎo)致高氯性代謝性酸中毒、高鈉血癥[6]，急性腎損傷（aute kidney injury, AKI）[7]甚至死亡[8-9]。平衡液含有與正常血漿相近濃度的離子成分，對(duì)腎功能損害較小，因此臨床使用率逐漸超過(guò)生理鹽水[10]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，平衡液治療較生理鹽水具有更低的30天內(nèi)嚴(yán)重腎臟不良事件（major adverse kidney event within 30 days，MAKE30）率[11]、AKI率、腎臟替代治療（renal replacement therapy, RRT）率及總體死亡率[12-13]，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究卻得出相反的結(jié)論[14-16]。因此本研究對(duì)平衡液與生理鹽水治療危重癥患者腎臟損傷進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 符合重癥監(jiān)護(hù)（intensive care unit,ICU）收治條件的成年危重癥患者（年齡＞18歲）；性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：平衡液靜脈滴注治療，包括乳酸林格氏液、醋酸林格氏液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、Plasmalyte。對(duì)照組：生理鹽水靜脈滴注治療，即0.9%氯化鈉注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ① MAKE30率；②AKI率；③RRT率；④總病死率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)數(shù)據(jù)重疊或重復(fù)發(fā)表的研究，只納入最全、最新數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)；③聯(lián)系作者仍無(wú)法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取有關(guān)平衡液與生理鹽水治療危重癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究。檢索時(shí)限從建庫(kù)至2018年06月10日。同時(shí)追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以擴(kuò)大檢索范圍。如臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不詳或資料缺乏，則通過(guò)E-mail與作者取得聯(lián)系，向其獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。中文檢索詞包括：林格、鈉鉀鎂鈣葡萄糖、隨機(jī)對(duì)照等；英文檢索詞包括：fluid、solution、crystalloid、crystalloids、balanced crystalloid、balanced crystalloids、saline、ringer、ringer's、hartman、hartman's、hartmann's、plasma-lyte 、critical、critically、intensive、intensive care、intensive care unit、intensive care units、icu、random、randomly、randomize、randomised、randomized controlled trial、randomized controlled trials、RCT、cluster-randomized、cluster randomized。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，內(nèi)容包括篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。若遇分歧，則通過(guò)討論或納入第三方共同協(xié)商解決。篩選文獻(xiàn)時(shí)首先審閱題目，排除明顯不符文獻(xiàn)，進(jìn)一步研讀文獻(xiàn)摘要及全文以明確是否納入。如有需要，通過(guò)E-mail聯(lián)系相關(guān)研究者，取得無(wú)法獲取但對(duì)本研究至關(guān)重要的信息。資料提取內(nèi)容包括：①納入文獻(xiàn)的基本信息：第一作者、時(shí)間、國(guó)家等；②研究對(duì)象的基線資料和干預(yù)措施；③隨機(jī)對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素；④所關(guān)注的研究數(shù)據(jù) 。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。本研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)選取Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)變量采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供其95%CI。通過(guò)χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），采用I2定量判斷異質(zhì)性大小，I2大于50%時(shí)，納入的研究間存在異質(zhì)性。若各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選取固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響，選取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。采用亞組分析或敏感性分析等方法對(duì)明顯的臨床異質(zhì)性進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2.結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)研究23732篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終納入4個(gè)RCT[11,14-16]，包括19105例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MAKE30率 共納入2個(gè)研究[11,16]，包括16776例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，平衡液組與生理鹽水組的MAKE30率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.07]（圖 2）。

圖2 平衡液與生理鹽水治療重癥監(jiān)護(hù)患者30天內(nèi)嚴(yán)重腎臟不良事件發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.2 AKI率 共納入4個(gè)研究[11,14-16]，包括18147例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，平衡液組與生理鹽水組的AKI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94，95%CI（0.87，1.02），P=0.12]（圖 3）。

圖3 平衡液與生理鹽水治療重癥監(jiān)護(hù)患者急性腎損傷發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.3 RRT率 共納入4個(gè)研究[11,14-16]，包括18319例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，平衡液組與生理鹽水組的RRT率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.91，95%CI（0.77，1.07），P=0.26]（圖4）。

圖4 平衡液與生理鹽水治療重癥監(jiān)護(hù)患者腎臟替代治療率比較的Meta分析

2.3.4 總病死率 共納入4個(gè)研究[11,14-16]，包括19105例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，平衡液組與生理鹽水組的總病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.10]（圖5）。

圖5 平衡液與生理鹽水治療重癥監(jiān)護(hù)患者總死亡率比較的Meta分析

2.3.5 回腸肌條 與空白對(duì)照組比較，1×10-8mol/L BDNF可以增強(qiáng)肌條的收縮振幅，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.06±0.03 vs 1.00±0.01，P＞0.05）。1×10-7mol/LBDNF對(duì)肌條的收縮有明顯的興奮效應(yīng)，與對(duì)照組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.29±0.07 vs 1.00±0.01，P＜0.05）。

3.討論

平衡液和生理鹽水治療危重癥患者的策略，已被臨床醫(yī)生廣泛接受，然而晶體液成分對(duì)臨床結(jié)局的影響研究相對(duì)較少[3]。生理鹽水的主要成分包括鈉離子和氯離子，其中氯離子濃度比正常細(xì)胞外液高50%以上。因此，多項(xiàng)臨床前研究結(jié)果顯示，大量輸注0.9%氯化鈉溶液會(huì)導(dǎo)致高氯性代謝性酸中毒[19]、炎癥[20]、腎血管收縮[21]、AKI[22]、低血壓[23]甚至死亡[24]。Chowdhury等[25]研究者發(fā)現(xiàn)，與Plasma-lyte 148比較，輸注2L生理鹽水的健康志愿者的腎動(dòng)脈平均血流速及腎皮質(zhì)灌注下降明顯，提示有腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)成人危重癥患者的觀察性研究顯示，對(duì)比平衡液治療，接受生理鹽水治療的患者具有更高的AKI率[26]、RRT率[7,13]及病死率[8-9,12,27]。近些年，陸續(xù)開(kāi)展了3項(xiàng)大型RCT（SPLIT[14]、SLAT[16]、SMART[11]），僅有SMART研究證實(shí)，平衡液治療危重癥患者較0.9%氯化鈉溶液降低了MAKE30率；但在AKI率、RRT率和病死率方面，兩組并無(wú)顯著差異[11,14,16]。

本研究納入的4個(gè)RCT均采用了分配隱藏，且數(shù)據(jù)完整，選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。本研究系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，平衡液和生理鹽水在治療危重癥患者時(shí)，兩者在MAKE30率、AKI率、RRT率和總病死率上無(wú)顯著差異，表明兩種晶體液對(duì)腎臟損傷和療效影響等同。但值得注意的是，SLAT[16]和SARMT[11]研究的亞組分析結(jié)果提示，兩組膿毒癥患者的MAKE30率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（27.7%vs 40.8%，P=0.027；33.8% vs 38.9%，P=0.01）。一項(xiàng)關(guān)于液體復(fù)蘇的網(wǎng)狀meta分析研究發(fā)現(xiàn)[9]，膿毒癥患者的生理鹽水輸注量的范圍為2100ml～6137ml，提示膿毒癥患者液體復(fù)蘇量更多；同時(shí)SLAT研究[16]結(jié)果顯示，大量輸注生理鹽水的MAKE30率更高（P=0.026），表明0.9%氯化鈉溶液的輸注量增加可能進(jìn)一步加重膿毒癥患者的腎功能損害。但是，本研究按照臨床診斷（膿毒癥 vs 非膿毒癥）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示存在較大的異質(zhì)性（I2=71%）且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.40），有待PLUS[28]和BaSICS[29]研究進(jìn)一步證實(shí)。

本次Meta分析仍然存在部分局限性：①由于AKI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時(shí)間存在差異，可能導(dǎo)致選擇偏倚；②未納入非中英文和灰色文獻(xiàn)，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚；③納入研究的治療藥物和危重癥診斷并不完全相同，由于納入研究數(shù)量少不能進(jìn)行亞組分析，研究間具有臨床異質(zhì)性。

綜上所述，在重癥監(jiān)護(hù)患者液體復(fù)蘇的腎臟安全性方面，平衡液和生理鹽水治療并無(wú)差異。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開(kāi)展更多高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。