林麗麗，歐麗黎

(湖北省宜城市人民醫(yī)院，湖北 宜城 441400)

原發(fā)性腎病綜合征是兒科常見(jiàn)病與多發(fā)病之一，患兒主要臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、血脂代謝異常及水腫等[1]。臨床對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征患兒常規(guī)采用糖皮質(zhì)激素治療，以早期有效緩解相關(guān)癥狀體征，但40%～50%患兒可出現(xiàn)激素抵抗、激素依賴(lài)及頻繁復(fù)發(fā)，即發(fā)展為難治性腎病綜合征，嚴(yán)重影響臨床預(yù)后[2]。目前西醫(yī)治療兒童難治性腎病綜合征多在激素基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑，但部分患兒效果不明顯，且長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)兒童正常生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響[3]。相關(guān)研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療兒童難治性腎病綜合征具有不良反應(yīng)少、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及保護(hù)腎上腺皮質(zhì)功能等優(yōu)勢(shì)[4]。2014年9月—2016年9月筆者觀察了祛濕泄?jié)嶂兴幝?lián)合西醫(yī)多靶點(diǎn)療法治療兒童難治性腎病綜合征療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時(shí)期收治難治性腎病綜合征患兒100例，均符合《兒童常見(jiàn)腎臟疾病診治循證指南(一):激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴(lài)腎病綜合征診治循證指南(試行)》[5]西醫(yī)和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范激素治療后再次復(fù)發(fā)或出現(xiàn)激素抵抗，方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患兒及家屬知情同意；排除入組前2個(gè)月應(yīng)用研究相關(guān)藥物者，繼發(fā)性腎病綜合征者，嚴(yán)重肝臟功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙者，對(duì)研究藥物過(guò)敏者及臨床資料不全者。將患兒隨機(jī)分為2組：對(duì)照組45例，男29例，女16例；年齡6～14(9.48±1.71)歲；病程1～3(1.78±0.40)年。觀察組45例，男26例，女19例；年齡6～15(9.60±1.74)歲；病程1～3(1.73±0.38)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組給予西醫(yī)多靶點(diǎn)療法治療：①嗎替麥考酚酯(華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080380，規(guī)格0.5 g)口服，0.5 g/次，2次/d，連用3個(gè)月后改為0.5 g/次，1次/d；②甲潑尼龍(意大利 Pfizer Italia s.r.l生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20110063，規(guī)格16 mg)口服，32 mg/次，1次/d，連用3個(gè)月后改為16 mg/次，1次/d。觀察組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用祛濕泄?jié)嶂兴幹委煟M方：生地黃15 g、熟地黃15 g、山茱萸15 g、五味子10 g、白花蛇舌草10 g、黃精10 g、蒼術(shù)10 g、白術(shù)10 g、甘草8 g，每天1劑，早晚分服。2組均治療6個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.3觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分：分別于治療前后根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]對(duì)水腫、倦怠、腹脹、尿頻或夜尿多、食少納呆、腰膝酸軟情況進(jìn)行評(píng)分，分值越高提示病情越嚴(yán)重。②腎臟功能指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿蛋白定量、總蛋白及白蛋白水平。③血脂指標(biāo)：采用二氯甲烷-硅酸-變色酸法檢測(cè)三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)水平。④炎癥相關(guān)細(xì)胞因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。⑤凝血指標(biāo)：采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)及血小板最大聚集率(MPAR)。⑥臨床療效：參照文獻(xiàn)[7]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癥狀體征明顯緩解或基本消失，尿蛋白定量<300 mg/24 h，尿蛋白(-)；有效：臨床癥狀體征有所緩解，尿蛋白定量較基線水平降低>50%，尿蛋白(+/)；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。⑦統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選擇SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后水腫、倦怠、腹脹、尿頻或夜尿多、食少納呆及腰膝酸軟積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

組別n尿頻或夜尿多治療前治療后食少納呆治療前治療后腰膝酸軟治療前治療后對(duì)照組453.94±0.841.30±0.37①3.85±0.871.33±0.36①3.81±0.811.26±0.40①觀察組453.99±0.870.78±0.19①②3.80±0.820.79±0.20①②3.90±0.840.69±0.16①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后腎臟功能指標(biāo)水平比較 2組治療后尿蛋白定量水平均顯著降低(P均<0.05)，總蛋白和白蛋白水平均顯著提高(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后腎臟功能指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血脂水平比較 2組治療后血脂指標(biāo)水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組治療前后炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 2組治療后炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組治療前后血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后凝血指標(biāo)水平比較 2組治療后凝血指標(biāo)水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后凝血指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.62組臨床療效比較 觀察組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組臨床療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.72組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于兒童腎病綜合征發(fā)病具體機(jī)制仍未徹底闡明，其中遺傳、過(guò)敏體質(zhì)、代謝性疾病及藥物損傷在病情進(jìn)展過(guò)程中的重要作用已被廣泛認(rèn)可[8]；患兒腎小球系膜細(xì)胞可見(jiàn)異常增殖，進(jìn)而誘發(fā)腎小球?yàn)V過(guò)率下降、局部纖維化及基質(zhì)沉積聚集，最終導(dǎo)致腎小球硬化及大量蛋白尿出現(xiàn)[9]。近年來(lái)研究報(bào)道證實(shí)，炎癥相關(guān)細(xì)胞因子參與到原發(fā)性腎病綜合征發(fā)病各個(gè)環(huán)節(jié)中，可在直接損傷靶細(xì)胞同時(shí)誘導(dǎo)其他相關(guān)介質(zhì)形成而加重腎臟損傷[10]；促炎細(xì)胞因子能夠刺激腎小球細(xì)胞及免疫細(xì)胞中IL-6釋放，趨化免疫細(xì)胞黏附于腎小球血管內(nèi)皮和基底膜，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞毒性產(chǎn)物形成及繼發(fā)凝血激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]。同時(shí)患兒自身血容量降低、藥物應(yīng)用及局部免疫損傷亦可導(dǎo)致血液黏稠度增加，而血液高凝狀態(tài)可能誘發(fā)血栓形成，刺激大量纖維蛋白沉著沉積于腎小球內(nèi)，進(jìn)一步加重原有腎臟病變損傷程度[12]。

對(duì)于兒童難治性腎病綜合征西醫(yī)主要采用激素+免疫抑制劑方案治療；其中糖皮質(zhì)激素是原發(fā)性腎病綜合征一線用藥，可在一定程度上緩解主要癥狀體征；而以嗎替麥考酚酯為代表免疫抑制劑能夠選擇性影響嘌呤核苷酸合成，拮抗T和B淋巴細(xì)胞增殖相關(guān)酶活性，從而達(dá)到高效調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫功能的目的；但免疫抑制劑與激素類(lèi)藥物用于兒童難治性腎病綜合征治療總有率不足75%，且長(zhǎng)療程應(yīng)用易對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育、骨髓造血等功能產(chǎn)生抑制[13]。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為兒童難治性腎病綜合征屬“水腫”“尿濁”范疇，認(rèn)為幼兒素體稚陰稚陽(yáng)，肺脾諸臟多有不足，如失之健運(yùn)日久，則水濕內(nèi)停，氣血痹阻而纏綿發(fā)病[14]；同時(shí)患兒出現(xiàn)激素抵抗、依賴(lài)及頻發(fā)復(fù)發(fā)還與腎陽(yáng)虧損、脾虛失運(yùn)及濕濁壅絡(luò)密切相關(guān)，如水液外犯肌膚則發(fā)為“陽(yáng)水”，內(nèi)聚臟腑則表為“陰水”，兩者互結(jié)入絡(luò)可致氣滯、血瘀及水腫諸癥[15]；故中醫(yī)治療該病當(dāng)以健脾祛濕、滋腎泄?jié)釣橹?。本研究所用祛濕泄?jié)嶂兴幗M方中生地黃涼血清熱、熟地黃滋陰補(bǔ)腎，山茱萸益腎固精，五味子益氣生津，白花蛇舌草利尿解毒，黃精養(yǎng)陰潤(rùn)肺，蒼術(shù)燥濕健脾，白術(shù)補(bǔ)脾燥濕，而甘草則調(diào)和諸藥以共奏滋腎陰、健脾氣、祛濕毒及泄瘀濁之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，地黃提取物可有效拮抗腎小球炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與系膜細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)Ⅳ型膠原和MMP-2表達(dá)水平，進(jìn)而達(dá)到延緩腎小球病變進(jìn)展的目的[16]；五味子可有效改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能，降低腎小球毛細(xì)血管通透性，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17]；而白花蛇舌草則具有抗變態(tài)反應(yīng)、增加腎小球血流灌注量和濾過(guò)率及減少尿蛋白等作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分、尿蛋白定量、血脂指標(biāo)、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子及凝血指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，總蛋白和白蛋白水平及臨床治療總有效率均顯著高于對(duì)照組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示祛濕泄?jié)嶂兴幝?lián)合西醫(yī)多靶點(diǎn)療法治療兒童難治性腎病綜合征可有效減輕臨床癥狀體征，保護(hù)腎臟功能，調(diào)節(jié)血脂指標(biāo)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低血液黏稠度，且安全。