李 菲 王 艷 朱光發(fā) 滕 飛

彌漫性泛細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis，DPB)是一種少見(jiàn)的以呼吸性細(xì)支氣管為主要病變部位的慢性氣道性疾病，多發(fā)于東亞國(guó)家，且多見(jiàn)于非吸煙者[1]。1969年，由日本學(xué)者Yamanaka等最初報(bào)道DPB，目前病因未明，研究認(rèn)為遺傳、環(huán)境以及免疫等多種因素可導(dǎo)致本病的發(fā)生。由于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)缺乏特異性，DPB經(jīng)常被誤診為慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、囊性肺纖維化、肺結(jié)核等[1-5]。DPB若得不到及時(shí)有效的治療，可進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張、肺功能進(jìn)行性下降，甚至肺源性心臟病而最終死亡，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[1-5]?，F(xiàn)對(duì)我科6例DPB患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以加深臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，提高診治水平。

資料與方法

1.一般資料 2012年12月至2017年5月，我院共收治6例DPB患者，其中男性1例，女性5例，年齡35～67歲，均符合日本厚生省1998年第2次修訂的DPB臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：必需項(xiàng)目①持續(xù)性咳嗽、咳痰和勞力性呼吸困難；②既往或目前患有慢性鼻竇炎；③胸 X 線片顯示:雙肺彌漫性小結(jié)節(jié)影或者胸部CT顯示雙肺彌漫性小葉中心性微結(jié)節(jié)影。參考項(xiàng)目①粗糙爆裂音；②第1秒末用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%且PaO2<80 mmHg (1mmHg=0.133kPa)；③血清冷凝集試驗(yàn)效價(jià)≥1∶64。在臨床診斷方面，符合必需項(xiàng)目 1、2、3，且符合參考項(xiàng)目中的兩項(xiàng)以上即可確診。在DPB多發(fā)的地區(qū)，臨床診斷即可確診，外科肺活檢并非必需[5]。

表1 6例DPB患者一般臨床資料與轉(zhuǎn)歸

2．方法 對(duì)6例DPB患者的臨床癥狀、肺功能、血?dú)夥治?、胸部高分辨CT表現(xiàn)及治療情況進(jìn)行回顧性分析。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示。

結(jié) 果

1．臨床癥狀 本研究中6例DPB患者均為漢族，且患有慢性鼻竇炎，均以咳嗽、咳痰伴活動(dòng)性氣促就診，其中1例入院時(shí)伴有咯血，6例患者體格檢查肺部均可聞及濕羅音，1例可聞及哮鳴音，無(wú)杵狀指。6例患者病程為2～20年，其中1例曾被誤診為支氣管哮喘，1例被誤診為疑似肺結(jié)核并抗結(jié)核治療6個(gè)月無(wú)效，1例被誤診為支氣管擴(kuò)張，2例被誤診為慢性支氣管炎，1例被誤診為慢性阻塞性肺疾病，臨床確診時(shí)間為6個(gè)月～15年(表1)。

2．肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z查、血清冷凝集試驗(yàn)及其他輔助檢查 6例DBP患者就診后均行肺功能檢查，F(xiàn)EV1/FVC均<70%且動(dòng)脈血PaO2<80 mmHg，其中1例PaO2<60 mmHg，達(dá)I型呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于血清冷凝集試驗(yàn)，僅第4例患者做過(guò)此項(xiàng)檢查，效價(jià)>1∶64，其余患者未能完善，6例DPB患者中有兩例痰培養(yǎng)可見(jiàn)銅綠假單孢桿菌，其余未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)(表1)。血常規(guī)檢查中，僅第5例DPB患者血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞輕度升高，血沉輕度增快，其余患者未見(jiàn)明顯異常(表1)。6例DPB患者類(lèi)風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及支原體抗體檢測(cè)均為陰性。

3．影像學(xué)改變 6例DPB患者副鼻竇CT均提示存在鼻竇炎，胸部高分辨CT顯示:沿支氣管血管束分布的雙肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)影，伴樹(shù)芽征，其中2例可見(jiàn)局部細(xì)支氣管管壁增厚、管腔擴(kuò)張，存在支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)(圖1)。

圖1 胸部CT圖像 A:66歲，女性(表1中病例3)；B:54歲，男性(表1中病例6)，入院時(shí)胸部CT顯示沿支氣管血管束分布的雙肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)影，伴樹(shù)芽征，伴支氣管擴(kuò)張；C:67歲，女性(表1中病例1)，經(jīng)支氣管肺組織活檢，細(xì)支氣管管壁呈炎性改變，管壁及肺間質(zhì)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE×200)

4．病理檢查 僅1例(表1中病例1)患者行電子氣管鏡檢查，鏡下可見(jiàn)白色粘性分泌物增多，肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞占49%，中性粒細(xì)胞14%，淋巴細(xì)胞36.5%，嗜酸性粒細(xì)胞0.5%，中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多，經(jīng)支氣管肺組織活檢可見(jiàn)局部細(xì)支氣管管壁呈慢性炎癥改變，伴支氣管腔內(nèi)纖維組織增生，有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，但肺泡壁不累及(圖1)。

5．治療及轉(zhuǎn)歸 6例DPB患者在診斷明確后開(kāi)始口服大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，2例服用紅霉素0.25g/次，每日2次;3例服用阿奇霉素0.5g/d，1例服用阿奇霉素0.25g/d。隨訪時(shí)間15d～6個(gè)月，6例DPB患者均自覺(jué)臨床癥狀好轉(zhuǎn)，咳嗽咳痰減輕，表1中有3例DPB患者服藥后復(fù)查胸部CT顯示肺部結(jié)節(jié)影較前減少(表1)。

討 論

DPB作為一種獨(dú)立的慢性氣道炎癥性疾病已日益受到重視，本病主要表現(xiàn)為：①?gòu)浡裕弘p肺彌漫性受損，②泛：病理學(xué)上炎癥累及呼吸性細(xì)支氣管全層[1]。以往認(rèn)為，DPB存在人種和地域的差異，僅見(jiàn)于日本、韓國(guó)、中國(guó)等東亞地區(qū)，但近年來(lái)，美洲、歐洲的DPB病例報(bào)道增多，提示DPB可能為一種全球性的疾病，并且發(fā)病率被低估[6-8]。目前認(rèn)為人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)如HLA-B54在日本、HLA-A11在韓國(guó)，與此病的發(fā)病明顯相關(guān)[10-11]。同時(shí)，Mukae 等研究者發(fā)現(xiàn)，在DPB患者的細(xì)支氣管壁及周?chē)梢?jiàn)到淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞增多，經(jīng)治療后CD8+淋巴細(xì)胞明顯減少，這提示淋巴細(xì)胞在DPB的發(fā)病過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用[12]。表1中病例1的病理可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，與上述研究相符，肺泡灌洗液內(nèi)除淋巴細(xì)胞增多外，中性粒細(xì)胞比值也明顯增高，目前對(duì)于中性粒細(xì)胞在DPB進(jìn)展過(guò)程中所起的作用尚不明確，研究表明中性粒細(xì)胞除了與細(xì)菌感染相關(guān)外，可能也參與了受累細(xì)支氣管發(fā)生擴(kuò)張的過(guò)程[12]。

咳嗽、咳痰及呼吸困難為本病的典型臨床癥狀，且超過(guò)50%的患者痰量超過(guò)50mL/d[1]。44%的DPB患者痰中可分離出流感嗜血桿菌，而銅綠假單孢桿菌為22%，在治療4年以上的DPB患者中，銅綠假單孢桿菌陽(yáng)性率可高達(dá)60%，而銅綠假單孢菌的出現(xiàn)，進(jìn)一步加速了肺組織的破壞過(guò)程[1,5,9]。呼吸性細(xì)支氣管及鼻竇同時(shí)存在慢性炎癥是DPB的另一特點(diǎn)，日本流行病學(xué)調(diào)查資料顯示至少75%的DPB患者合并存在慢性鼻竇炎，且慢性鼻竇炎的癥狀可為DPB的首發(fā)表現(xiàn)，常常于多年后行胸部影像學(xué)檢查才發(fā)現(xiàn)肺部炎癥改變。如表1中所示，本研究6例患者均患慢性鼻竇炎，且均有咳嗽、咳痰及活動(dòng)后氣促，癥狀明顯，其中1例患者入院前即出現(xiàn)咯血，考慮與支氣管擴(kuò)張相關(guān)，6例患者中2例痰培養(yǎng)為銅綠假單孢桿菌。日本的DPB患者血清冷凝集試驗(yàn)效價(jià)多為1∶64以上，因此在日本厚生省制定的DPB診斷標(biāo)準(zhǔn)中，血清冷凝集試驗(yàn)作為一條重要的參考標(biāo)準(zhǔn)被列出。本研究?jī)H表1中第4例患者行此項(xiàng)檢查，北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道的35例DPB確診患者中，15例患者行血清冷凝集試驗(yàn)，但無(wú)一例為陽(yáng)性[13]，這與日本的研究結(jié)果不一致，國(guó)內(nèi)的其他多項(xiàng)研究也顯示，中國(guó)DPB患者的血清冷凝集試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性率極低[14-15]。因此這項(xiàng)指標(biāo)對(duì)中國(guó)的DPB診斷可能并不適用。DPB的另一項(xiàng)參考標(biāo)準(zhǔn)為肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治龅臋z測(cè)結(jié)果，本研究6例DPB患者肺功能結(jié)果FEV1/FVC均<70%，同時(shí)血?dú)夥治鲋蠵aO2均<80 mmHg，其中1例患者已到達(dá)I型呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，提示預(yù)后不佳(表1)。

DPB最有價(jià)值的診斷依據(jù)為胸部高分辨CT中雙肺彌漫性小葉中心性微結(jié)節(jié)影[1,4]。早期患者為5mm以下的多發(fā)結(jié)節(jié)影，繼之出現(xiàn)與Y形影相連的小葉中心結(jié)節(jié)影，即“樹(shù)芽征”，提示細(xì)支氣管內(nèi)分泌物的增多，最后出現(xiàn)囊狀改變及廣泛的支氣管擴(kuò)張[1]。本研究中6例患者均可見(jiàn)到沿支氣管血管束分布的雙肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)影，伴樹(shù)芽征，其中2例可見(jiàn)局部顯著的細(xì)支氣管管壁增厚、管腔增大，提示存在支氣管擴(kuò)張，如圖1中所示。對(duì)于肺部結(jié)節(jié)伴支氣管擴(kuò)張的病例，需通過(guò)胸部高分辨CT與多種疾病鑒別，如變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病、囊性肺纖維化、分支桿菌感染、過(guò)敏性肺炎等。胸部CT敏感性比胸X線平片高，因此胸部CT尤其是高分辨CT對(duì)本病的診斷、分期、治療效果評(píng)估及隨訪有重要的價(jià)值，對(duì)于無(wú)病理證實(shí)的病例更為重要。本研究的6例患者均曾被診斷為呼吸系統(tǒng)其他疾病(表1)，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張，雖然此三種慢性氣道疾病在臨床表現(xiàn)上與DPB相似，都存在呼吸道癥狀，且肺功能均可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，但胸部CT上缺乏結(jié)節(jié)影，且多無(wú)鼻竇炎病史，易于鑒別；另1例曾被診斷為疑似肺結(jié)核，經(jīng)實(shí)驗(yàn)性抗結(jié)核治療半年后無(wú)效停藥，肺結(jié)核在胸部CT上雖可出現(xiàn)小葉中心性結(jié)節(jié)影及樹(shù)芽征，但常合并存在包括滲出、增殖、纖維化、壞死等多種形態(tài)的病灶，而彌漫結(jié)節(jié)狀結(jié)核病灶往往是均勻分散在一定的范圍內(nèi)，密度、大小及分布一致，通過(guò)結(jié)合臨床癥狀、鼻竇炎病史、相關(guān)體征及實(shí)驗(yàn)室檢查等資料與DPB不難鑒別。

DPB作為一種獨(dú)立的呼吸系統(tǒng)疾病，病變范圍較為彌漫，若不及時(shí)治療，約50%的患者生存周期不超過(guò)5年，75%的患者在10年內(nèi)會(huì)因心肺衰竭而死亡，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的使用可大大改善DPB患者的預(yù)后[16-17]。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的作用機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可抑制中性粒細(xì)胞的聚集，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬作用，抑制氣道粘液的過(guò)度分泌，并可通過(guò)抑制銅綠假單孢桿菌生物被膜的產(chǎn)生而抑制細(xì)菌毒力及菌毛的形成，目前普遍認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的免疫調(diào)節(jié)作用在DPB的治療過(guò)程中尤為重要[18-21]。14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素-紅霉素最早用于DPB的治療，多項(xiàng)研究證實(shí)每日口服紅霉素400/600mg可使患者明顯獲益[3,18,20]。我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)及國(guó)際多項(xiàng)研究推薦，當(dāng)紅霉素治療無(wú)效或由于藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用而需停用紅霉素時(shí)，可選擇口服克拉霉素每日200/400mg或羅紅霉素每日150/300mg治療DPB，口服藥物療程至少為6個(gè)月，隨后進(jìn)行臨床癥狀、胸部影像學(xué)、肺功能等療效評(píng)估，大部分DPB患者在服藥2年后可停藥，十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素阿奇霉素也被證實(shí)對(duì)DPB有效，但十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素證實(shí)對(duì)DPB無(wú)效[22-25]。本研究中6例DPB患者在服用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物后均獲得明顯的臨床療效。

總之，通過(guò)觀察6例DPB患者的臨床特點(diǎn)及治療效果發(fā)現(xiàn)，DPB的臨床表現(xiàn)并不特異，在臨床上誤診、漏診率高，提高對(duì)DPB的認(rèn)識(shí)非常重要，應(yīng)全面分析病史，結(jié)合相關(guān)輔助檢查，早期診斷、早期治療是改善DPB患者預(yù)后的關(guān)鍵。