李 菲 王 艷 朱光發(fā) 滕 飛

彌漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis，DPB)是一種少見的以呼吸性細支氣管為主要病變部位的慢性氣道性疾病，多發(fā)于東亞國家，且多見于非吸煙者[1]。1969年，由日本學者Yamanaka等最初報道DPB，目前病因未明，研究認為遺傳、環(huán)境以及免疫等多種因素可導致本病的發(fā)生。由于臨床表現(xiàn)、影像學缺乏特異性，DPB經(jīng)常被誤診為慢性支氣管炎、支氣管擴張、囊性肺纖維化、肺結(jié)核等[1-5]。DPB若得不到及時有效的治療，可進展為支氣管擴張、肺功能進行性下降，甚至肺源性心臟病而最終死亡，嚴重影響患者的預后[1-5]?，F(xiàn)對我科6例DPB患者的臨床資料進行回顧性分析，以加深臨床醫(yī)師對該病的認識，提高診治水平。

資料與方法

1.一般資料 2012年12月至2017年5月，我院共收治6例DPB患者，其中男性1例，女性5例，年齡35～67歲，均符合日本厚生省1998年第2次修訂的DPB臨床診斷標準[4]：必需項目①持續(xù)性咳嗽、咳痰和勞力性呼吸困難；②既往或目前患有慢性鼻竇炎；③胸 X 線片顯示:雙肺彌漫性小結(jié)節(jié)影或者胸部CT顯示雙肺彌漫性小葉中心性微結(jié)節(jié)影。參考項目①粗糙爆裂音；②第1秒末用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%且PaO2<80 mmHg (1mmHg=0.133kPa)；③血清冷凝集試驗效價≥1∶64。在臨床診斷方面，符合必需項目 1、2、3，且符合參考項目中的兩項以上即可確診。在DPB多發(fā)的地區(qū)，臨床診斷即可確診，外科肺活檢并非必需[5]。

表1 6例DPB患者一般臨床資料與轉(zhuǎn)歸

2．方法 對6例DPB患者的臨床癥狀、肺功能、血氣分析、胸部高分辨CT表現(xiàn)及治療情況進行回顧性分析。

3. 統(tǒng)計學方法 計數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示。

結(jié) 果

1．臨床癥狀 本研究中6例DPB患者均為漢族，且患有慢性鼻竇炎，均以咳嗽、咳痰伴活動性氣促就診，其中1例入院時伴有咯血，6例患者體格檢查肺部均可聞及濕羅音，1例可聞及哮鳴音，無杵狀指。6例患者病程為2～20年，其中1例曾被誤診為支氣管哮喘，1例被誤診為疑似肺結(jié)核并抗結(jié)核治療6個月無效，1例被誤診為支氣管擴張，2例被誤診為慢性支氣管炎，1例被誤診為慢性阻塞性肺疾病，臨床確診時間為6個月～15年(表1)。

2．肺功能、動脈血氣分析檢查、血清冷凝集試驗及其他輔助檢查 6例DBP患者就診后均行肺功能檢查，F(xiàn)EV1/FVC均<70%且動脈血PaO2<80 mmHg，其中1例PaO2<60 mmHg，達I型呼吸衰竭診斷標準，對于血清冷凝集試驗，僅第4例患者做過此項檢查，效價>1∶64，其余患者未能完善，6例DPB患者中有兩例痰培養(yǎng)可見銅綠假單孢桿菌，其余未見細菌生長(表1)。血常規(guī)檢查中，僅第5例DPB患者血常規(guī)白細胞及中性粒細胞輕度升高，血沉輕度增快，其余患者未見明顯異常(表1)。6例DPB患者類風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體及支原體抗體檢測均為陰性。

3．影像學改變 6例DPB患者副鼻竇CT均提示存在鼻竇炎，胸部高分辨CT顯示:沿支氣管血管束分布的雙肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)影，伴樹芽征，其中2例可見局部細支氣管管壁增厚、管腔擴張，存在支氣管擴張表現(xiàn)(圖1)。

圖1 胸部CT圖像 A:66歲，女性(表1中病例3)；B:54歲，男性(表1中病例6)，入院時胸部CT顯示沿支氣管血管束分布的雙肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)影，伴樹芽征，伴支氣管擴張；C:67歲，女性(表1中病例1)，經(jīng)支氣管肺組織活檢，細支氣管管壁呈炎性改變，管壁及肺間質(zhì)可見淋巴細胞浸潤(HE×200)

4．病理檢查 僅1例(表1中病例1)患者行電子氣管鏡檢查，鏡下可見白色粘性分泌物增多，肺泡灌洗液中巨噬細胞占49%，中性粒細胞14%，淋巴細胞36.5%，嗜酸性粒細胞0.5%，中性粒細胞及淋巴細胞增多，經(jīng)支氣管肺組織活檢可見局部細支氣管管壁呈慢性炎癥改變，伴支氣管腔內(nèi)纖維組織增生，有淋巴細胞浸潤，但肺泡壁不累及(圖1)。

5．治療及轉(zhuǎn)歸 6例DPB患者在診斷明確后開始口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物，2例服用紅霉素0.25g/次，每日2次;3例服用阿奇霉素0.5g/d，1例服用阿奇霉素0.25g/d。隨訪時間15d～6個月，6例DPB患者均自覺臨床癥狀好轉(zhuǎn)，咳嗽咳痰減輕，表1中有3例DPB患者服藥后復查胸部CT顯示肺部結(jié)節(jié)影較前減少(表1)。

討 論

DPB作為一種獨立的慢性氣道炎癥性疾病已日益受到重視，本病主要表現(xiàn)為：①彌漫性：雙肺彌漫性受損，②泛：病理學上炎癥累及呼吸性細支氣管全層[1]。以往認為，DPB存在人種和地域的差異，僅見于日本、韓國、中國等東亞地區(qū)，但近年來，美洲、歐洲的DPB病例報道增多，提示DPB可能為一種全球性的疾病，并且發(fā)病率被低估[6-8]。目前認為人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)如HLA-B54在日本、HLA-A11在韓國，與此病的發(fā)病明顯相關(guān)[10-11]。同時，Mukae 等研究者發(fā)現(xiàn)，在DPB患者的細支氣管壁及周圍均可見到淋巴細胞浸潤，且肺泡灌洗液中淋巴細胞增多，經(jīng)治療后CD8+淋巴細胞明顯減少，這提示淋巴細胞在DPB的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵性作用[12]。表1中病例1的病理可見淋巴細胞浸潤，與上述研究相符，肺泡灌洗液內(nèi)除淋巴細胞增多外，中性粒細胞比值也明顯增高，目前對于中性粒細胞在DPB進展過程中所起的作用尚不明確，研究表明中性粒細胞除了與細菌感染相關(guān)外，可能也參與了受累細支氣管發(fā)生擴張的過程[12]。

咳嗽、咳痰及呼吸困難為本病的典型臨床癥狀，且超過50%的患者痰量超過50mL/d[1]。44%的DPB患者痰中可分離出流感嗜血桿菌，而銅綠假單孢桿菌為22%，在治療4年以上的DPB患者中，銅綠假單孢桿菌陽性率可高達60%，而銅綠假單孢菌的出現(xiàn)，進一步加速了肺組織的破壞過程[1,5,9]。呼吸性細支氣管及鼻竇同時存在慢性炎癥是DPB的另一特點，日本流行病學調(diào)查資料顯示至少75%的DPB患者合并存在慢性鼻竇炎，且慢性鼻竇炎的癥狀可為DPB的首發(fā)表現(xiàn)，常常于多年后行胸部影像學檢查才發(fā)現(xiàn)肺部炎癥改變。如表1中所示，本研究6例患者均患慢性鼻竇炎，且均有咳嗽、咳痰及活動后氣促，癥狀明顯，其中1例患者入院前即出現(xiàn)咯血，考慮與支氣管擴張相關(guān)，6例患者中2例痰培養(yǎng)為銅綠假單孢桿菌。日本的DPB患者血清冷凝集試驗效價多為1∶64以上，因此在日本厚生省制定的DPB診斷標準中，血清冷凝集試驗作為一條重要的參考標準被列出。本研究僅表1中第4例患者行此項檢查，北京協(xié)和醫(yī)院報道的35例DPB確診患者中，15例患者行血清冷凝集試驗，但無一例為陽性[13]，這與日本的研究結(jié)果不一致，國內(nèi)的其他多項研究也顯示，中國DPB患者的血清冷凝集試驗結(jié)果陽性率極低[14-15]。因此這項指標對中國的DPB診斷可能并不適用。DPB的另一項參考標準為肺功能及動脈血氣分析的檢測結(jié)果，本研究6例DPB患者肺功能結(jié)果FEV1/FVC均<70%，同時血氣分析中PaO2均<80 mmHg，其中1例患者已到達I型呼吸衰竭診斷標準，提示預后不佳(表1)。

DPB最有價值的診斷依據(jù)為胸部高分辨CT中雙肺彌漫性小葉中心性微結(jié)節(jié)影[1,4]。早期患者為5mm以下的多發(fā)結(jié)節(jié)影，繼之出現(xiàn)與Y形影相連的小葉中心結(jié)節(jié)影，即“樹芽征”，提示細支氣管內(nèi)分泌物的增多，最后出現(xiàn)囊狀改變及廣泛的支氣管擴張[1]。本研究中6例患者均可見到沿支氣管血管束分布的雙肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)影，伴樹芽征，其中2例可見局部顯著的細支氣管管壁增厚、管腔增大，提示存在支氣管擴張，如圖1中所示。對于肺部結(jié)節(jié)伴支氣管擴張的病例，需通過胸部高分辨CT與多種疾病鑒別，如變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病、囊性肺纖維化、分支桿菌感染、過敏性肺炎等。胸部CT敏感性比胸X線平片高，因此胸部CT尤其是高分辨CT對本病的診斷、分期、治療效果評估及隨訪有重要的價值，對于無病理證實的病例更為重要。本研究的6例患者均曾被診斷為呼吸系統(tǒng)其他疾病(表1)，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張，雖然此三種慢性氣道疾病在臨床表現(xiàn)上與DPB相似，都存在呼吸道癥狀，且肺功能均可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，但胸部CT上缺乏結(jié)節(jié)影，且多無鼻竇炎病史，易于鑒別；另1例曾被診斷為疑似肺結(jié)核，經(jīng)實驗性抗結(jié)核治療半年后無效停藥，肺結(jié)核在胸部CT上雖可出現(xiàn)小葉中心性結(jié)節(jié)影及樹芽征，但常合并存在包括滲出、增殖、纖維化、壞死等多種形態(tài)的病灶，而彌漫結(jié)節(jié)狀結(jié)核病灶往往是均勻分散在一定的范圍內(nèi)，密度、大小及分布一致，通過結(jié)合臨床癥狀、鼻竇炎病史、相關(guān)體征及實驗室檢查等資料與DPB不難鑒別。

DPB作為一種獨立的呼吸系統(tǒng)疾病，病變范圍較為彌漫，若不及時治療，約50%的患者生存周期不超過5年，75%的患者在10年內(nèi)會因心肺衰竭而死亡，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的使用可大大改善DPB患者的預后[16-17]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用機制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物可抑制中性粒細胞的聚集，促進淋巴細胞的凋亡，增強肺泡巨噬細胞的吞噬作用，抑制氣道粘液的過度分泌，并可通過抑制銅綠假單孢桿菌生物被膜的產(chǎn)生而抑制細菌毒力及菌毛的形成，目前普遍認為大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用在DPB的治療過程中尤為重要[18-21]。14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-紅霉素最早用于DPB的治療，多項研究證實每日口服紅霉素400/600mg可使患者明顯獲益[3,18,20]。我國專家共識及國際多項研究推薦，當紅霉素治療無效或由于藥物不良反應(yīng)、藥物相互作用而需停用紅霉素時，可選擇口服克拉霉素每日200/400mg或羅紅霉素每日150/300mg治療DPB，口服藥物療程至少為6個月，隨后進行臨床癥狀、胸部影像學、肺功能等療效評估，大部分DPB患者在服藥2年后可停藥，十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素也被證實對DPB有效，但十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素證實對DPB無效[22-25]。本研究中6例DPB患者在服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物后均獲得明顯的臨床療效。

總之，通過觀察6例DPB患者的臨床特點及治療效果發(fā)現(xiàn)，DPB的臨床表現(xiàn)并不特異，在臨床上誤診、漏診率高，提高對DPB的認識非常重要，應(yīng)全面分析病史，結(jié)合相關(guān)輔助檢查，早期診斷、早期治療是改善DPB患者預后的關(guān)鍵。