宋海龍 陶曙光 楊仕海 溫林林 金立臣 韓劍剛 谷疆蓉 王建明

大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓是一種復(fù)雜先天性心臟病，此類患兒由于存在巨大室間隔缺損，肺血明顯增多，同時肺動脈與解剖左心室相連，致含氧濃度高的血液直接流入肺動脈，上述兩方面因素導(dǎo)致此類患兒肺動脈壓力明顯高于單純室間隔缺損導(dǎo)致的肺動脈高壓[1-2]。術(shù)后早期嚴重的肺動脈高壓是此類患兒圍手術(shù)期死亡的主要原因。因此術(shù)后早期積極控制肺動脈高壓是降低死亡率的關(guān)鍵措施。本研究擬通過術(shù)后吸入NO聯(lián)合波生坦治療術(shù)后肺動脈高壓，探討其臨床療效和優(yōu)勢，為早期積極控制肺動脈高壓提供客觀、可靠的臨床數(shù)據(jù)資料。

資料與方法

1.一般資料 2015年1月至2017年5月間，河北省兒童醫(yī)院心臟外科術(shù)前經(jīng)心臟及大血管CT和心臟超聲確診為大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓(室間隔缺損直徑大于主動脈根部直徑，依據(jù)心臟超聲測算肺動脈收縮壓/主動脈收縮壓>0.75;心導(dǎo)管檢查測算全肺阻力>5.6Wood單位)患兒共34例，其中男性19名，女性15名，年齡3～5個月，平均(4.53±0.18)個月，體質(zhì)量3.8～5.7kg，平均(5.27±0.16)kg。將所有患兒隨機分為A、B兩組，每組各17例。兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量及術(shù)前正性肌力藥物評分比較無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表1)。本研究符合河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會制定的倫理學標準并獲得批準，受試對象取得了監(jiān)護人的同意并簽訂了知情同意書。

2.正性肌力藥物評分 正性肌力藥物評分=多巴胺(μg·kg-1·min-1)×1+多巴酚丁胺(ug·kg-1·min-1)×1+米力農(nóng)(μg·kg-1·min-1)×10+腎上腺素(μg·kg-1·min-1)×100+血管升壓素(μg·kg-1·min-1)×1 000+去甲腎上腺素(μg·kg-1·min-1)×100。

3.治療方法 所有患兒均在全麻低溫體外循環(huán)下行大動脈調(diào)轉(zhuǎn)術(shù)+室間隔缺損修補術(shù)，術(shù)中均采用STOKERII體外循環(huán)機、MAQUET進口膜肺及德國HTK心肌保護液，術(shù)畢后于右心室流出道留置肺動脈測壓管，兩組患兒返回監(jiān)護室后依據(jù)患兒病情應(yīng)用血管活性藥，利用無創(chuàng)心排血量監(jiān)測系統(tǒng)來監(jiān)測兩組患兒心指數(shù)改變。A組患兒于返回監(jiān)護室30min后給予吸入NO，吸入濃度為20ppm，吸入時間為36h，期間監(jiān)測二氧化氮和高鐵血紅蛋白濃度，同時間給予鼻飼波生坦(15.625mg/次、2次/日)，B組患兒于返回30min后給予鼻飼波生坦，劑量及用法同A組。兩組分別于術(shù)后3h、8h、24h、36h、48h抽血測定動脈血氣分析，同時記錄兩組患兒平均動脈壓、主動脈收縮壓，計算肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值、氧合指數(shù)及心指數(shù)，并密切監(jiān)測兩組患兒肝腎功能。

4.統(tǒng)計分析 對臨床收集的數(shù)據(jù)采用SPSS20.0進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示。兩組同時段相關(guān)指標比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后不同時段之間的比較采用單因素方差分析，兩組各指標隨時間變化趨勢比較采用重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.一般臨床資料 兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量、肺動脈收縮壓/主動脈收縮壓比值、全肺阻力、術(shù)中主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間及術(shù)后正性肌力藥物評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)，監(jiān)測二氧化氮和高鐵血紅蛋白濃度均在正常范圍之內(nèi)。術(shù)后早期每組患兒各死亡兩例，其中A組1例死于低心排，1例死于急性心包填塞，B坦組兩例患兒均死于低心排。

2.兩位不同時點部分生化指標比較 A組患兒肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值在術(shù)后8h內(nèi)呈上升趨勢，術(shù)后3h與術(shù)后8h相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；自術(shù)后8h至術(shù)后48h肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值呈下降趨勢，各相鄰時段之間差異具有統(tǒng)計學意義，其中術(shù)后8h、24h、36h相鄰時段之間差異具有顯著性(P<0.01)；B組患兒肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值術(shù)后8h內(nèi)也呈上升趨勢，兩時段相比差異具有顯著性(P<0.01)；術(shù)后8h至術(shù)后48h呈下降趨勢，相鄰各時段比較差異均具有統(tǒng)計學意義，其中術(shù)后8h、24h、36h相鄰時段比較差異具有顯著性(P<0.01)。A、B兩組肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值變化趨勢差異具有統(tǒng)計學意義，自術(shù)后8h起A組肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值下降幅度大于B組，被測各時間點數(shù)值均低于B組(P<0.05)，A組氧合指數(shù)自術(shù)后3h至術(shù)后48h呈上升趨勢，相鄰時間點之間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中術(shù)后8h、24h、36h各相鄰時間點之間差異具有統(tǒng)計學意義。B組氧和指數(shù)在術(shù)后24h內(nèi)呈下降趨勢，相鄰被測時間點之間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；自術(shù)后24h至術(shù)后48h氧和指數(shù)呈上升趨勢，相鄰時間點之間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A、B兩組氧和指數(shù)變化趨勢差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，自術(shù)后8h至48h A組各時段氧和指數(shù)均明顯高于B組，同時間點相比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。A B兩組心指數(shù)自術(shù)后8h至術(shù)后48h均呈上升趨勢，每組相鄰時間點之間，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。A B兩組心指數(shù)自術(shù)后24～48h變化趨勢，差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；其中術(shù)后36h、48h A組各時段心指數(shù)明顯高于B組，同時間點比較，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。相關(guān)資料見表2及圖1～3。

表1 一般資料及手術(shù)時間、術(shù)后正性肌力藥物評分

表2 兩組患兒術(shù)后5個時間點肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值、氧和指數(shù)、心指數(shù)比較

注：P值及t值表示相同時間點兩組患兒數(shù)值之間相比較；Pa3.8表示A組患兒術(shù)后3h與術(shù)后8h數(shù)值之間比較；Pa36.48表示A組患兒術(shù)后36h與術(shù)后48h數(shù)值之間比較。Pb3.8表示B組患兒術(shù)后3h與術(shù)后8h數(shù)值之間比較；Pb8.24表示B組患兒術(shù)后8h與術(shù)后24h數(shù)值之間比較；Pb36.48表示B組患兒術(shù)后36h與術(shù)后48小時數(shù)值之間比較

圖1 兩組患兒肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值曲線；圖2 兩組患兒氧和指數(shù)曲線；圖3 兩組患兒心指數(shù)曲線

討 論

大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓為復(fù)雜先天性心臟病，由于合并巨大室間隔缺損，混合動靜脈血一定程度改善了血氧飽和度，但此類患兒肺血管阻塞性病變往往發(fā)生早且進展迅速，其病理解剖及病理生理導(dǎo)致肺動脈高壓較單純室間隔缺損合并的肺動脈高壓更為嚴重，極易出現(xiàn)肺動脈高壓危象[3]。所以如何在圍手術(shù)期降低此類患兒嚴重的肺動脈高壓成為心外科醫(yī)生的工作重點，也是降低圍手術(shù)期死亡率的關(guān)鍵問題。目前尚無標準的治療肺動脈高壓的策略[4]，但選擇性擴張肺血管和防治右心衰竭是治療先心病術(shù)后肺動脈高壓的重要策略[5]。

內(nèi)皮素(endothelin,ET)和NO均是由內(nèi)皮細胞釋放的舒縮血管的物質(zhì)。NO依靠激活鳥苷酸依賴性蛋白激酶信號通路，使血管平滑肌細胞舒張[6]。選擇性降低肺血管阻力，降低肺動脈高壓，改善氧飽和度[7-8]，吸入NO不僅補充了內(nèi)源性NO的合成不足，且與其他擴血管藥物相比起效快。臨床研究表明治療劑量吸入NO效果可靠，但應(yīng)注意潛在的不良反應(yīng)[9]。內(nèi)皮素是由21個氨基酸組成的肽家族，其中內(nèi)皮素1(ET1)屬于縮血管物質(zhì)為主要亞型，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管物質(zhì)。波生坦屬于內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有對內(nèi)皮素受體A(ETA)和內(nèi)皮素受體B(ETB)的親和作用[10-11]，通過與ETA及ETB結(jié)合，競爭抑制ET-1與ETA及ETB的結(jié)合，從而阻止ET-1的作用而起到舒張血管作用[12]。成革勝、葉衛(wèi)華等[13-14]研究顯示，波生坦可減低先天性心臟病術(shù)后肺動脈壓力。內(nèi)皮素和NO作為維持血管舒縮功能的重要活性物質(zhì)，在正常狀態(tài)下處于動態(tài)平衡，共同維持血管的正常狀態(tài)和功能。當內(nèi)皮素軸及NO系統(tǒng)信號通路異常，兩者平衡關(guān)系被打破，將引起血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮脫落壞死和內(nèi)皮下層各種成分暴露等血管壁完整結(jié)構(gòu)破壞；血管內(nèi)局部缺氧和代謝物堆積、血小板聚集、單核細胞及巨噬細胞粘附以及炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致血壓升高而形成肺動脈高壓。相關(guān)研究表明ET-1/NO體系失衡參與了肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展[15]。吸入NO聯(lián)合波生坦屬于從ET軸和NO軸兩個方面來協(xié)同調(diào)整肺血管的正常功能狀態(tài)和功能，而單純應(yīng)用波生坦僅從NO軸一個方面來擴張肺血管，降低肺動脈壓力。因此，從理論上講，NO聯(lián)合波生坦在降低先天性心臟病術(shù)后肺動脈壓力方面效果應(yīng)優(yōu)于單獨應(yīng)用波生坦。

本研究表明：吸入NO聯(lián)合波生坦在術(shù)后早期降低肺動脈壓力改善患兒心肺功能方面效果均優(yōu)于單純應(yīng)用波生坦。此外本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后48h聯(lián)合組(A組)并未因停用NO而出現(xiàn)肺動脈壓力復(fù)升及心肺功能下降的現(xiàn)象，而且肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值低于波生坦組(B組)，氧和指數(shù)及心指數(shù)仍高于波生坦組(B組)。原因可能為：①ET1/NO體系平衡狀態(tài)形成后，不會因NO的停用而很快再次失衡。

②術(shù)后吸入NO聯(lián)合波生坦較單純應(yīng)用波生坦能使ET1/NO體系更早更快的由失衡狀態(tài)恢復(fù)至平橫狀態(tài)。本研究通過對肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值、氧和指數(shù)及心指數(shù)的數(shù)值對比分析體現(xiàn)了術(shù)后早期應(yīng)用NO聯(lián)合波生坦治療大動脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動脈高壓的優(yōu)勢，為進一步臨床大樣本研究提供了客觀可靠的數(shù)據(jù)資料。