魏玉真 戴宇

【摘要】 目的：探討觀察不同劑量米非司酮對子宮肌瘤患者激素水平及不良反應發(fā)生情況的影響。方法：選取2016年2月-2017年9月深圳市婦幼保健院診治的62例子宮肌瘤患者作為研究對象，所有患者均經婦科檢查或者B超確診。按照隨機數(shù)字表法將其分為高劑量組和低劑量組，各31例。高劑量組給予50 mg米非司酮進行治療，低劑量組給予12.5 mg米非司酮治療。比較兩組激素水平、臨床療效以及不良反應發(fā)生情況。結果：治療后，低劑量組總有效率為93.55%，明顯優(yōu)于高劑量組的74.19%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.292 3，P=0.038 3）。治療后兩組性激素水平較治療前均有顯著改善；低劑量組改善水平較高劑量組更為顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后兩組患者的子宮肌瘤體積較治療前均明顯縮小，且低劑量組明顯優(yōu)于高劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在用藥期間，低劑量組不良反應發(fā)生率為9.68%，低于高劑量組為32.26%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.769 2，P=0.029 0），經及時對癥處理后癥狀均消失，無嚴重不良反應發(fā)生。結論：應用低劑量米非司酮治療子宮肌瘤臨床效果更加顯著，可改善患者激素水平，且安全性高，無明顯不良反應，值得臨床應用和推廣。

【關鍵詞】 米非司酮； 子宮肌瘤； 不良反應； 性激素水平

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of different doses of Mifepristone on the hormone levels and adverse reactions in patients with uterine fibroids.Method：A total of 62 patients with uterine fibroids treated from February 2016 to September 2017 in Shenzhen Maternal and Child Health Care Hospital were selected as the study objects.All patients were diagnosed by gynecological examination or B-ultrasound.According to the random number table method，they were divided into high-dose group and low-dose group，31 cases in each group.The high-dose group was treated with 50 mg of Mifepristone，the low-dose group was given 12.5 mg of Mifepristone.The hormone level，clinical efficacy and adverse reactions between the two groups were compared.Result：After treatment，the total effective rate of the low-dose group was 93.55%，which was significantly higher than 74.19% of the high-dose group，the difference was statistically significant（字2=4.292 3，P=0.038 3）.After treatment，the levels of sex hormones in two groups were significantly improved compared with those before treatment，and the improvement levels in the low-dose group was more significant than those in the high-dose group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the volume of uterine fibroids in two groups was significantly smaller than that before treatment，and the low-dose group was better than the high-dose group，the differences were statistically significant（P<0.05）.During the period of medication，the incidence of adverse reactions was 9.68% in the low-dose group，which was lower than 32.26% in the high-dose group，the difference was statistically significant（字2=4.769 2，P=0.029 0），the symptoms disappeared and no serious adverse reactions occurred after prompt treatment.Conclusion：The application of low dose of Mifepristone in the treatment of uterine fibroids is more effective，it can improve the hormone levels in patients with high safety and no obvious adverse reactions，which is worthy of clinical application and promotion.

【Key words】 Mifepristone； Uterine fibroid； Adverse reaction； Sex hormone level

First-authors address：The University of Hong Kong-Shenzhen Hospital，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.027

子宮肌瘤是一種發(fā)生率較高的婦科良性盆腔腫瘤，其可引起貧血、經期延長等諸多癥狀，并且子宮肌瘤多伴有不孕，臨床可通過子宮切除術對子宮肌瘤進行治療，是育齡婦女進行子宮手術的重要因素，雖然目前腹腔鏡技術可輔助進行子宮肌瘤切除，但還是會對子宮造成一定創(chuàng)傷，影響激素水平[1-3]。經過多年臨床實踐，米非司酮在縮小子宮肌瘤體積方面的作用得到充分體現(xiàn)，相較于子宮肌瘤切除術具有顯著優(yōu)勢。為增強米非司酮治療子宮肌瘤的效果以及提高用藥安全性，本次研究觀察不同劑量米非司酮對2016年2月-2017年9月診治的62例子宮肌瘤患者激素水平及不良反應發(fā)生情況的影響，旨在為臨床制定用藥方案提供依據?，F(xiàn)具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月-2017年9月深圳市婦幼保健院診治的62例子宮肌瘤患者作為研究對象，納入標準：均經婦科檢查或者B超確診為子宮肌瘤；均有痛經、貧血以及月經過多等癥狀。排除標準：（1）有米非司酮禁忌證；（2）合并有嚴重臟器疾病；（3）檢查發(fā)現(xiàn)合并宮頸、附件等腫瘤病變；（4）治療前12周服用激素類藥物。按照隨機數(shù)字表法將其分為高劑量組和低劑量組，各31例?；颊呋蚣覍倬獣员狙芯坎⒑炇鹬橥鈺Ｔ撗芯拷浺呀涐t(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 低劑量組患者在診斷后月經第1天開始應用米非司酮（生產廠家：華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20010633）進行治療，1次/d，12.5 mg/次，持續(xù)治療12周，溫水送服。高劑量組患者開始治療時間與其相同，溫水送服，1次/d，50 mg/次，連續(xù)治療12周。所有患者治療期間嚴密觀察其不良反應發(fā)生情況，及時對癥治療。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）分別在治療前及治療12周后對兩組患者子宮肌瘤的大小以及性激素指標中的雌二醇、孕酮、黃體生成素、卵泡刺激素進行檢測，性激素指標方法利用放射免疫法，利用B超測定子宮以及肌瘤的三維徑線測定子宮肌瘤的體積。（2）記錄兩組不良反應發(fā)生情況，主要包括月經過多、陰道不規(guī)則流血、痛經、腹部脹痛，藥物毒副作用嚴重時給予對癥治療。（3）觀察兩組治療效果，顯效為臨床癥狀顯著減輕，子宮肌瘤最大體積縮小>50%；有效為臨床癥狀明顯改善，子宮肌瘤最大體積縮小超過20%但<50%；無效為子宮肌瘤縮小不明顯，情況嚴重甚至增大，臨床癥狀無明顯改善?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對對所得數(shù)據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；樣本率的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 高劑量組年齡24.8～51.2歲，平均（36.45±2.91）歲。低劑量組年齡24.2～51.8歲，平均（36.27±2.96）歲，兩組患者的年齡一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后性激素水平比較 治療后，兩組性激素水平較治療前均有顯著改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；低劑量組改善水平較高劑量組更為顯著，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后子宮肌瘤體積變化比較 治療前，兩組患者的子宮肌瘤體積比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的子宮肌瘤體積較治療前均明顯縮小，且低劑量組明顯優(yōu)于高劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療效果比較 治療后，低劑量組總有效率為93.55%，明顯優(yōu)于高劑量組的74.19%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.292 3，P=0.038 3），見表3。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 在用藥期間，低劑量組不良反應發(fā)生率為9.68%，高劑量組為32.26%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.769 2，P=0.029 0），及時對癥處理后癥狀消失，無嚴重不良反應發(fā)生，見表4。

3 討論

婦科疾病的研究中表明，孕激素受體、雌激素相關受體α可通過誘導癌細胞促進血管內皮生長因子的表達，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有重要作用，這種激素依賴性腫瘤包括子宮肌瘤、大部分乳腺癌等疾病。在子宮肌瘤的研究中，陳娟[4]研究表明孕激素參與了激素依賴性子宮肌瘤的發(fā)生與發(fā)展，其研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤組織中雌、孕激素受體的表達水平顯著高于周圍健康組織。

米非司酮是孕激素受體的拮抗劑，可通過17-α位上的取代基發(fā)揮拮抗體內孕激素的作用，17-α位上的取代基具有較強的孕激素受體結合力，可有效抑制子宮肌瘤的雌、孕激素受體的刺激作用，切斷子宮肌瘤組織賴以發(fā)展的動力來源，對縮小肌瘤體積、減輕盆腔充血等具有突出效果[5]。米非司酮可以減少患者承受子宮肌瘤切除術的痛苦，并且止血效果顯著，可暫時性閉經，改善患者貧血癥狀，經治療后子宮肌瘤體積可明顯縮小。米非司酮具體作用機制體現(xiàn)在可直接對抗孕酮活性、抑制子宮肌瘤組織上皮生長因子基因表達以及抑制孕激素受體基因的表達等。有研究表明米非司酮的抗瘤作用使直接通過抗孕酮實現(xiàn)的。Park等[6]研究中表明子宮肌瘤的發(fā)展過程中孕激素受體mRNA以及孕激素受體蛋白含量過度表達，在卵泡期以及黃體期均可檢測出此現(xiàn)象，并且其表達水平顯著高于周圍健康肌肉組織。本次研究中經米非司酮治療后，兩組患者的孕酮表達水平顯著降低，結合文獻[7-8]，此結果說明肌瘤組織以及肌肉中的孕激素受體mRNA以及孕激素受體蛋白受到了顯著抑制，使子宮肌瘤體積縮小的作用機制可能與米非司酮抑制孕激素受體基因表達有關。Lee等[8]學者在一項癌癥研究中表明，上皮生長因子基因表達與腫瘤的轉移以及侵襲有關。米非司酮對抑制子宮肌瘤組織中上皮生長因子基因的表達有顯著作用[9-11]。周綿莉等[12]研究中對未經米非司酮治療的子宮肌瘤患者進行檢測，表明黃體期上皮生長因子mRNA表達顯著高于正常肌肉組織，針對患者利用米非司酮治療后，患者的肌瘤組織上皮生長因子mRNA表達水平明顯降低，通常情況下雌孕激素可促進上皮生長因子表達，此結果說明米非司酮可抑制上皮生長因子的表達，可能是米非司酮發(fā)揮促子宮肌瘤體積縮小的機制之一。

米非司酮在止血、減少子宮動脈血流方面有突出作用，其對抗孕酮激素以及抗糖皮質激素的作用亦非常顯著，在關于米非司酮對機體甾體激素影響的研究中，有學者表明米非司酮在治療子宮肌瘤時可從受體水平發(fā)揮調節(jié)孕酮的作用，并可調節(jié)雄酮以及睪酮等表達[13-14]。國外研究表明利用米非司酮可抑制催乳素分泌，并且利用米司非酮對催乳素表達水平的影響可作用子宮肌瘤的治療指標，Chaudhury等[15]研究中表明孕激素在子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展機制中起到了主導作用，是子宮肌瘤發(fā)生的起動因子。米非司酮是炔諾酮的衍生物，可與孕激素發(fā)生競爭性爭奪孕激素受體的作用，進而使子宮肌瘤萎縮[16-17]。Aluwee等[18]研究中表明子宮肌瘤的產生是肌層的孕激素過度表達，刺激血管內皮生長因子，血管內皮生長因子可通過促進血管生成與增殖、特異性刺激內皮細胞增殖、調節(jié)滲透性以及抑制細胞凋亡等作用促進子宮肌瘤生成與發(fā)展。江飛云等[19]在研究中表明女性月經周期中內分泌激素調節(jié)是通過下丘腦垂體的正反饋作用并與卵巢之間互相調節(jié)影響，米非司酮通過競爭性抑制子宮肌瘤組織的雌激素以及孕激素受體表達，進而阻斷孕激素受體、雌激素刺激血管內皮生長因子表達的途徑，使微血管密度降低，進而抑制子宮肌瘤的生長，使子宮肌瘤逐漸萎縮。本次研究中針對不同劑量米非司酮對62例子宮肌瘤患者進行治療，患者均取得了顯著療效，子宮肌瘤的體積相較于治療前明顯縮小，其中低劑量組患者療效更為突出，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），在藥物毒副作用方面兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應，其中低劑量組患者不良反應發(fā)生率明顯低于高劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.769 2，P=0.029 0），結果說明了低劑量藥物可在確保療效的同時降低藥物對患者的毒副作用；對患者的激素水平進行調查發(fā)現(xiàn)，患者的卵泡刺激激素、黃體生成素、雌二醇以及孕酮均得到明顯改善，低劑量組患者改善效果較為突出，均優(yōu)于高劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明了低劑量米非司酮療效確切，可行度高，可在確保安全性的同時對患者的激素水平進行有效調節(jié)，與文獻[20]研究報告一致。

綜上所述，小劑量米非司酮具有良好的調節(jié)激素水平能力，影響生殖內分泌軸確切，無明顯不良反應，但應用大劑量米非司酮會增加藥物的毒副作用，長期服用對大部分臟器均會造成一定的負面影響，停藥后容易反彈，遠期療效不佳。

參考文獻

[1]蔡興苑，盧丹，魏薇，等.子宮肌瘤剔除術后復發(fā)情況及相關危險因素分析[J].實用婦產科雜志，2015，31（5）：358-360.

[2]潘春燕，張印星，陳小剛.不同劑量米非司酮對子宮肌瘤患者臨床療效及血清學影響分析[J].河北醫(yī)藥，2016，38（12）：1782-1785.

[3] Chandran S，Cairns M T，OBrien M，et al.Effects of combined progesterone and 17β-estradiol treatment on the transcriptome of cultured human myometrial smooth muscle cells[J].Physiological Genomics，2016，48（1）：50-61.

[4]陳娟.米非司酮聯(lián)合中藥宮瘤消對子宮肌瘤患者細胞因子和性激素水平影響研究[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2016，15（14）：1428-1431.

[5]朱曉蘭，李潔明.米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊對子宮肌瘤患者細胞因子和性激素水平影響研究[J].中國性科學，2016，25（4）：56-59.

[6] Park H，Yoon S W，Sokolov A.Scaled signal intensity of uterine fibroids based on T2-weighted MR images：a potential objective method to determine the suitability for magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery of uterine fibroids[J].European Radiology，2015，25（12）：3455-3458.

[7]高艷民，孫小芳，劉連臣，等.小劑量米非司酮對子宮肌瘤患者雌、孕激素水平、子宮及瘤體體積的影響[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2017，14（20）：3058-3060.

[8] Lee H Y，Ko A R，Kang D W，et al.Abstract 1191：Anti-tumor effect of selective progesterone receptor modulator （ulipristal acetate） on endometrial cancer cell lines[J].Cancer Research，2016，76（14 Supplement）：1191.

[9]宋芳.中藥消瘤湯配伍米非司酮對子宮肌瘤患者子宮及肌瘤體積及激素指標水平的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2016，25（14）：1558-1560.

[10] SantAnna G D S，Brum I S，Branchini G，et al.Ovarian steroid hormones modulate the expression of progesterone receptors and histone acetylation patterns in uterine leiomyoma cells[J].Gynecological Endocrinology，2017，33（8）：629-633.

[11]何麗瓊，王群，賈蜀云，等.不同劑量米非司酮治療圍絕經期子宮小肌瘤臨床效果及對血管內皮生長因子和其受體表達的影響[J].臨床誤診誤治，2016，5（2）：81-83.

[12]周綿莉，毛惠，喻小蘭，等.桂枝茯苓膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效及對血清VEGF、ER和PR水平的影響[J].中國腫瘤臨床與康復，2017，9（8）：971-974.

[13] Lee J S，Hong G Y，Park B J，et al.Ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound treatment for uterine fibroid & adenomyosis：a single center experience from the Republic of Korea[J].Ultrasonics Sonochemistry，2015，27：682-687.

[14]李清陽，劉海，張穎.血腑逐瘀湯輔助治療子宮肌瘤的療效及對患者LH、E2、FSH水平的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（20）：4942-4944.

[15] Chaudhury S，Hazlerigg A，Nguyen J，et al.Lower limb surface pressures generated by different types of immobilization casts[J].Injury-international Journal of the Care of the Injured，2015，46（8）：1430.

[16]叢小紅，張玉梅，趙亞芹.子宮肌瘤剔除術后輔用米非司酮聯(lián)合香棱丸加味對復發(fā)率及血清性激素的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2016，25（23）：2556-2558.

[17]張莉.桂枝茯苓丸聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效及對激素水平和血液流變學的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2016，25（2）：172-174.

[18] Aluwee S A，Kato H，Zhou X，et al.Magnetic resonance imaging of uterine fibroids：a preliminary investigation into the usefulness of 3D-rendered images for surgical planning[J].Springerplus，2015，4（1）：384.

[19]江飛云，倪觀太.逍遙丸聯(lián)合米非司酮治療肝郁血虛脾弱型子宮肌瘤的臨床療效[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2016，26（24）：97-100.

[20]方海婭，張海燕，壽華鋒.米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（11）：987-989.

（收稿日期：2018-03-22） （本文編輯：李瑩瑩）