耿 偉

(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江 新昌 312500)

角黃素屬于類胡蘿卜素的一種，又名斑蝥黃，化學(xué)合成的角黃素晶體呈深紅色至紫褐色[1]。角黃素分子中存在的共軛烯鍵對(duì)氧敏感，高溫也會(huì)引起其分解，要求避光、避氧及低溫保存；角黃素在酸性條件下，易氧化和降解，堿性條件下很穩(wěn)定[2]。在角黃素的生產(chǎn)方法主要有天然產(chǎn)物提取法、微生物發(fā)酵法、化學(xué)合成法等，化學(xué)合成法成本低、含量高，生產(chǎn)穩(wěn)定[3]。有些廠家采用了從基礎(chǔ)原料到產(chǎn)品的全合成法，一般步驟較長(zhǎng)，也大都需Wittig反應(yīng)或格式反應(yīng)等，反應(yīng)條件苛刻，三廢排放量大，環(huán)境不友好，整體收率偏低[4-5]；有些廠家采用了從β-胡蘿卜素到角黃素的一步氧化法來(lái)合成，該法為在催化劑碘或鹵化碘的條件下，用鹵酸鹽或次鹵酸鹽氧化，該反應(yīng)雖然步驟短，但在工業(yè)化生產(chǎn)中，由于碘的易升華特點(diǎn)，對(duì)人身體造成危害，操作環(huán)境要采取特殊保護(hù)[6-8]。

本課題的主要價(jià)值就是要避免以上合成工藝的不足，采用氯酸鈉一步氧化β-胡蘿卜素合成角黃素的工藝，采用更加安全方便的催化劑加入方式，來(lái)代替碘或鹵化碘的直接催化工藝，從而使整個(gè)反應(yīng)和處理過(guò)程更加友好、環(huán)保。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

氯酸鈉、醋酸、二氯甲烷、亞硫酸鈉、乙醇：均為工業(yè)級(jí)；雙氧水：30%；次氯酸鈉，10%；β-胡蘿卜素：飼料級(jí)。

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1.2 合成角黃素的操作方法

將25 gβ-胡蘿卜素溶解于600 mL二氯甲烷溶液中，取適量的氯酸鈉等鹵酸鹽氧化劑和0.7 g碘化鉀溶解于200 mL的水中，先后放入三口燒瓶中，在氮?dú)猸h(huán)在合適溫度下，一次性加入適量的雙氧水，滴加適量的醋酸，在整個(gè)反應(yīng)進(jìn)程中，保持溶液在酸性條件下，攪拌反應(yīng)，通過(guò)TLC薄層色譜判斷反應(yīng)終點(diǎn)。

反應(yīng)結(jié)束后，將該反應(yīng)液取出，倒入分液漏斗中，靜止，直至分離出水層和有機(jī)層，收集有機(jī)層，并先后用200 mL的2%亞硫酸鈉溶液和200 mL的水洗滌兩次。取水洗后的有機(jī)層減壓蒸出二氯甲烷，然后加入乙醇200 mL，溶解，結(jié)晶，抽濾，得到濕品28g，在80℃的真空烘箱中干燥4h，稱重，并進(jìn)行紫外分析。

2 結(jié)果與討論

2.1 惰性氣體的影響

考慮到β-胡蘿卜素和角黃素都含有多個(gè)烯鍵，在氧氣存在下，極易氧化，在反應(yīng)過(guò)程中，可能導(dǎo)致更多的副產(chǎn)物產(chǎn)生，因此，選取氮?dú)獯嬖诤头堑獨(dú)獯嬖趦蓚€(gè)反應(yīng)環(huán)境進(jìn)行優(yōu)化考察，結(jié)果見表1。

表1 惰性氣體的影響

結(jié)果分析：兩個(gè)反應(yīng)條件下，收率無(wú)明顯區(qū)別，含量都在要求范圍內(nèi)，說(shuō)明有無(wú)惰性氣體對(duì)整個(gè)反應(yīng)和工藝相比較沒有較大的影響，因此，在進(jìn)行氧化反應(yīng)操作時(shí)，避免和氧氣或空氣的接觸是非關(guān)鍵因素。

2.2 反應(yīng)溫度的影響

因在氧化反應(yīng)中，不同的溫度對(duì)反應(yīng)快慢有較大影響，且溫度也影響到原料和產(chǎn)物的活性，可能影響到產(chǎn)品收率，因此，考察在氧化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度對(duì)整個(gè)工藝的影響是否至關(guān)重要，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，分別選擇0，10，15，20，30℃四個(gè)溫度點(diǎn)進(jìn)行考察，其他操作條件不變，結(jié)果見表2。

從表2可看出：雖然溫度升高，可以加快反應(yīng)進(jìn)程，縮短反應(yīng)時(shí)間，但收率明顯下降，因此氧化反應(yīng)溫度在15℃，效率是最高的。

表2 反應(yīng)溫度的影響

2.3 反應(yīng)酸堿度的影響

在氧化反應(yīng)中，酸性越強(qiáng)則氯酸鈉氧化能力越強(qiáng)，但可能反應(yīng)副產(chǎn)物也增加，因此，合適的酸性條件是很重要的。

表3 反應(yīng)酸堿度的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析：酸性過(guò)強(qiáng)，可能導(dǎo)致副反應(yīng)過(guò)多，收率降低；酸性過(guò)弱，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，收率和含量也無(wú)明顯變化。綜合考慮，最佳反應(yīng)pH值為5左右。

2.4 雙氧水用量的影響

表4 雙氧水用量的影響

雙氧水的主要作用是調(diào)節(jié)催化劑碘的使用量，不同的量生成的催化劑的量不同，對(duì)反應(yīng)的影響也不同，結(jié)果見表4。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析：雙氧水的量最終直接影響催化劑碘的用量和濃度，不同的量催化效果不一樣，因此，合適的物料配比是非常重要的。綜合考慮：雙氧水用量為4 mL。

3 結(jié)論

(1)用氯酸鈉作為氧化劑，以碘化鉀、雙氧水代替碘作為催化劑，以β-胡蘿卜素為原料一步氧化法生產(chǎn)角黃素是切實(shí)可行的。

(2)通過(guò)工藝優(yōu)化，β-胡蘿卜素一步氧化法合成角黃素的最佳工藝條件為：在惰性氣氛下，以氯酸鈉作為氧化劑，氧化反應(yīng)溫度控制在15℃，pH值在5左右下反應(yīng)3 h，得到的角黃素收率和含量是最優(yōu)的。