陳興

[摘要]目的 探討恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀片治療乙肝肝硬化代償期患者的臨床效果。方法 回顧性分析我院2015年6月～2016年5月收治的78例乙肝肝硬化代償期患者的臨床資料，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各39例。對(duì)照組采用恩替卡韋分散片治療，治療組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正化瘀片治療，兩組均連續(xù)治療1年并隨訪3個(gè)月。分別測(cè)定兩組治療前后的肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)；行腹部彩超觀察治療前后的門(mén)靜脈主干直徑、脾臟厚度變化，行FibroScan測(cè)定并記錄治療前后的肝硬度值（Stiffne值）；統(tǒng)計(jì)兩組治療后HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率；比較兩組治療后的Child-Pugh評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 除對(duì)照組的清蛋白（ALB）指標(biāo)外，兩組治療后1年及隨訪3個(gè)月的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、ALB等肝功能指標(biāo)及透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCIII）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）等血清肝纖維化指標(biāo)均較治療前明顯改善（P<0.05），治療后治療組上述各指標(biāo)均明顯優(yōu)于同期對(duì)照組（P<0.05）；另兩組治療后的門(mén)靜脈主干直徑、脾厚度、Stiffne值均較治療前明顯縮小，治療后治療組改善程度明顯好于對(duì)照組（P<0.05）。治療組治療后的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率89.74%明顯高于對(duì)照組的66.67%，Child-Pugh評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組治療后的HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療期間、治療后均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)情況。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀能明顯改善乙肝肝硬化代償期患者的肝功能，有效抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，相對(duì)單用恩替卡韋治療臨床療效更佳，預(yù)后更為穩(wěn)定，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]恩替卡韋；扶正化瘀；乙肝肝硬化代償期；肝纖維化；肝功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）6（b）-0152-04

Clinical effect of Entecavir combined with Fuzheng Huayu Tablets in the treatment of liver cirrhosis compensatory patients

CHEN Xing

First Department of Infection，Public Health Hospital of Yangjiang City，Guangdong Province，Yangjiang 529500，China

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of Entecavir combined with Fuzheng Huayu Tablets in the treatment of decompensated hepatitis B patients.Methods The clinical data of 78 patients with decompensated hepatitis B from June 2015 to May 2016 in our hospital were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups （n=39） by random number table method.The patients in the control group were treated with Entecavir Dispersible Tablets.The patients in the treatment group were treated with Fuzheng Huayu Tablets on the basis of the control group.Both groups were treated for 1 year and were followed up for 3 months.The liver function indexes and serum liver fibrosis indexes were measured before and after treatment in both groups.The diameter of main portal vein and the spleen thickness before and after treatment were observed with abdominal ultrasonography.FibroScan was used to measure and record the liver cirrhosis（Stiffne value） before and after treatment.The negative rate of HBeAg and HBV DNA in both groups were calculated.The Child-Pugh scores and adverse reactions were compared between the two groups after treatment.Results The indexes of ALT，AST，TBil，ALB and other indexes of serum liver fibrosis of HA，LN，PCⅢand Ⅳ-C in two groups after 1 year of treatment and 3 months of follow-up were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The other two groups were significantly better than the treatment group before significantly reduced after treatment，the treatment group improved significantly better than the control group（P<0.05）.The negative conversion rate of HBV DNA after treatment in treatment group was 89.74%，66.67% in control group，and Child-Pugh score was significantly lower than that in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.But there was no statistical difference in the negative conversion rate of HBeAg between the two groups （P>0.05）.During the treament and after treatment of two groups，no serious adverse reactions occurred.Conclusion Entecavir combined with Fuzhenghuayu can significantly improve liver function in patients with decompensated hepatitis B and effectively inhibit or even reverse the progress of liver fibrosis.Compared with Entecavir alone，the clinical efficacy is better and the prognosis is more stable，which is worthy of clinical application.

[Key words]Entecavir；Fuzheng Huayu；Hepatitis B cirrhosis decompensation；Liver fibrosis；Liver function

乙型肝炎在我國(guó)屬于常見(jiàn)的乙類(lèi)傳染病之一，患者的肝臟由乙型肝炎病毒侵襲而受到長(zhǎng)期、反復(fù)的損傷，最終導(dǎo)致出現(xiàn)變性壞死，逐漸發(fā)展成為肝硬化甚至肝癌[1]。乙肝肝硬化代償期無(wú)明顯癥狀，缺乏特異性，但肝臟組織學(xué)已經(jīng)存在明顯病理變化，早期治療尤為關(guān)鍵。恩替卡韋作為目前臨床一線的抗乙肝病毒藥，其療效和安全性都獲得了醫(yī)生和患者的肯定，但該藥物對(duì)肝臟自身的炎癥以及肝纖維化卻無(wú)法起到直接效果[2]，為此本研究開(kāi)展恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀治療乙肝肝硬化代償期的臨床療效及對(duì)患者肝纖維化、肝功能的影響的臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我院2015年6月～2016年5月收治的78例乙肝肝硬化代償期患者的臨床資料，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各39例。治療組男26例，女13例；年齡25～78歲，平均（45.83±9.21）歲；病程2～12年，平均（7.31±2.08）年。對(duì)照組男24例，女15例；年齡25～75歲，平均（44.65±9.33）歲；病程2～13年，平均（7.0±2.3）年。兩組的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有肝炎臨床表現(xiàn)，不同程度地存在乏力、消瘦、腹脹、尿少、齒齦出血、皮膚色素沉著、下肢水腫、脾大等癥狀；②HBV DNA陽(yáng)性，血清ALT正?；虿▌?dòng)于正常上限2倍；③符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[3]、《肝纖維變化中西醫(yī)結(jié)合治療指南（2006年）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查（肝功能、血生化等）及影像學(xué)檢查診斷確診；④入選前1年內(nèi)未接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑及其他抗病毒或抗纖維化藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝棘球蚴病、原發(fā)性肝癌、自身免疫性肝病、重疊其他病毒性肝炎或自身免疫性疾病患者；②心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)病癥患者；③拒絕接受本研究藥物治療患者、治療依從性差或不能按期服用藥物者。

1.2治療方法

兩組確診后均給予營(yíng)養(yǎng)支持，同時(shí)給予保肝降酶、抗感染、退黃疸等常規(guī)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予0.5 mg恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字C14202011369，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療，1次/d，為了保證藥物更好吸收，原則上服用時(shí)間為飯前或飯后2 h。治療組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上飯后口服扶正化瘀片（上海黃海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050546，規(guī)格：0.4 g/片），4片/次，3次/d治療。兩組均連續(xù)服藥治療1年，停藥后隨訪3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

①肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)變化：采用貝克曼AU680自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者治療前后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、清蛋白（ALB）、凝血酶原活動(dòng)度（Pta）等肝功能指標(biāo)，采用DxI800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)患者的透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）等血清肝纖維化指標(biāo)。②肝脾影像學(xué)及肝硬度變化：行腹部彩超觀察患者治療前后的門(mén)靜脈主干直徑、脾臟厚度變化，行FibroScan測(cè)定并記錄患者治療前后的肝硬度值（Stiffne值）；③HBeAg及HBV DNA變化：采用ELISA法、PCR法檢測(cè)兩組治療后的血清HBV標(biāo)志物、HBV DNA定量，實(shí)驗(yàn)所用試劑均由中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司提供，統(tǒng)計(jì)兩組治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率；④觀察兩組治療期間及治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑤比較兩組Child-Pugh評(píng)分，根據(jù)乙肝肝硬化肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評(píng)估，分?jǐn)?shù)越低，表示肝功能損害程度越低。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較

除對(duì)照組ALB外，兩組治療后1年及隨訪3個(gè)月的ALT、AST、TBil 、ALB指標(biāo)均較治療前明顯改善，治療后治療組的ALT、AST、TBil指標(biāo)均明顯優(yōu)于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

兩組治療后1年及隨訪3個(gè)月的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等血清肝纖維化指標(biāo)均較治療前明顯改善，且治療后治療組各指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后肝脾影像學(xué)變化及Stiffne值的比較

兩組治療后的門(mén)靜脈主干直徑、脾厚度、Stiffne值均較治療前明顯縮小，治療后治療組改善程度明顯好于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及Child-Pugh評(píng)分的比較

治療組治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為89.74%，明顯高于對(duì)照組（66.67%），Child-Pugh評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后的HBeAg轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

2.5兩組不良反應(yīng)情況的比較

兩組治療后的血常規(guī)、腎功能指標(biāo)較治療前均未有明顯改變，治療期間未有1例低鈉、低鉀電解質(zhì)紊亂情況發(fā)生，亦未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)情況。

3討論

乙型肝炎難以徹底治愈，很多患者肝臟長(zhǎng)期受到乙型肝炎病毒的侵害，容易發(fā)生較為明顯的免疫復(fù)合反應(yīng)，或者肝臟細(xì)胞在修復(fù)時(shí)反復(fù)纖維化及再生結(jié)節(jié)的廣泛出現(xiàn)可能導(dǎo)致肝臟的正常小葉結(jié)構(gòu)被破壞，并發(fā)展成為肝硬化，嚴(yán)重影響患者的身體健康及生活質(zhì)量，如不給予及時(shí)對(duì)癥治療，則有較大概率發(fā)展成為肝癌，導(dǎo)致較高的死亡率[5-8]。恩替卡韋作為目前臨床首選的抗乙肝病毒藥物，能有效阻止乙肝病毒DNA的多聚酶的啟動(dòng)，阻礙乙肝病毒DNA的正鏈合成。同時(shí)，該藥還阻止乙肝病毒前基因組的mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈形成，達(dá)到抑制乙肝病毒復(fù)制及有效減輕肝細(xì)胞炎癥損傷程度的效果[9-11]。本研究結(jié)果顯示，單純使用恩替卡韋的對(duì)照組雖然在治療后1年以及隨訪3個(gè)月時(shí)各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均不及治療組，但是卻較治療前有明顯改善（除ALB外），這提示恩替卡韋作為一線藥物的價(jià)值所在。而單純使用恩替卡韋的對(duì)照組無(wú)論是在肝功能指標(biāo)以及血清肝纖維化指標(biāo)上，都明顯不及恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀的治療組，尤其是反應(yīng)肝纖維化的指標(biāo)，更凸顯了恩替卡韋自身藥理的短板所在，即無(wú)法對(duì)抗肝臟纖維化的事實(shí)[12]，這與陳紅艷等[13]的研究結(jié)果相近，提示對(duì)乙肝患者，尤其是處于乙肝肝硬化代償期的患者，除了要有效對(duì)抗乙肝病毒對(duì)肝臟的損傷外，還要盡量減輕肝纖維化的發(fā)展趨勢(shì)，而有效確保治療效果。

研究中將治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予扶正化瘀片治療，該藥物屬于治療乙型肝炎肝纖維化的中成藥，其所含有的中藥成分不僅能有效阻止細(xì)胞因子TGF-β1的表達(dá)及肝臟星狀細(xì)胞的活化與增殖，而且還能有效降低肝臟星狀細(xì)胞產(chǎn)生和分泌膠原，同時(shí)還能通過(guò)阻止肝竇毛細(xì)血管化以及增強(qiáng)肝臟內(nèi)間質(zhì)膠原酶的活性等途徑有效對(duì)抗肝臟纖維化的發(fā)生與發(fā)展[14]。研究中，治療組聯(lián)合使用扶正化瘀片，患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)都明顯得到了提升，王賀等[15]在研究中也通過(guò)相應(yīng)的指標(biāo)觀察得出與本研究相同的結(jié)果。本研究結(jié)果提示，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀能有效阻斷和減緩肝臟發(fā)生纖維化的趨勢(shì)與程度，使得門(mén)靜脈主干直徑、脾厚度、Stiffne值不僅較治療前明顯縮小，且還顯著優(yōu)于同期對(duì)照組。最后本研究也顯示兩組在治療期間均未出現(xiàn)明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥，因此安全性均值得肯定。

綜上所述，乙肝肝硬化代償期患者在臨床治療上，建議在常規(guī)恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正化瘀，不僅使得肝功能得到明顯的改善，而且還能對(duì)肝纖維化的進(jìn)程進(jìn)行有效的抑制，同時(shí)聯(lián)合用藥也無(wú)明顯的安全問(wèn)題，因此值得臨床廣泛應(yīng)用與推廣。

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（收稿日期：2017-12-25 本文編輯：崔建中）