劉清,武峻申,戴志兵,籍素芝,江仁兵
(新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,新疆 烏魯木齊 830011)
皮膚惡性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是指腫瘤發(fā)病位于皮膚的惡性黑色素瘤(malignant melanoma, MM),在皮膚惡性腫瘤中約占3%[1-2]。中國MM的發(fā)病率持續(xù)升高,每年新增MM患者>8 000例[3-5]。不同地區(qū)間MM的發(fā)病特點也存在差異,在東方的黃種人中,MM的發(fā)病部位多位于肢端,BRAF基因突變率約為24.3%[6];而西方白種人多發(fā)于頭面部[7],BRAF基因突變率達50%[8]。本研究從臨床出發(fā),了解本地區(qū)CMM的患病特點,以解決預(yù)后評估的難題。
選取2009年1月-2015年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院收治的153例CMM患者的臨床資料。預(yù)后指標包括:性別、年齡、腫瘤潰瘍、腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、BRAF V600E突變、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、放療、干擾素治療。153例患者行手術(shù)切除,所有患者經(jīng)本院病理科確診為CMM。其中較完整的隨訪資料153例,隨訪率達83.2%。末次隨訪時間為2017年4月。
153例CMM患者按11項預(yù)后指標進行分組。見表1。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件,用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,比較用Log-rank χ2檢驗,預(yù)后影響因素的多因素分析采用Cox回歸模型,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
表1 153例CMM患者分組情況
共納入153例CMM患者,發(fā)病年齡7~91歲,中位年齡58.0歲。截止末次隨訪,本組死亡98例,死亡率為64.1%。153例CMM患者隨訪時間1~115個月,中位生存時間25個月,1、2、3、4和5年的生存率分別為81.7%、64.7%、49.9%、36.3%和23.2%。見圖1。
圖1 153例CMM患者的生存曲線
2.2.1 單因素分析 采用Log-rank χ2檢驗進行單因素分析,發(fā)現(xiàn)11組預(yù)后指標中,腫瘤潰瘍、腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、BRAF V600E突變、LDH、NLR是CMM影響患者生存時間的預(yù)后因素(χ2=29.870、7.252、58.048、136.788、5.049、33.453和 11.412,P=0.000、0.007、0.000、0.000、0.025、0.000和 0.001)。
2.2.2 多因素分析 采用Cox回歸模型對單因素分析的有統(tǒng)計學(xué)意義的7個預(yù)后指標進行多因素分析,并且將腫瘤厚度中<1 mm和腫瘤分期中I期設(shè)為啞變量。結(jié)果顯示,腫瘤分期、腫瘤厚度、腫瘤潰瘍及NLR是影響CMM患者生存時間的獨立預(yù)后危險因素(P<0.05)。見表 2。
對影響CMM患者預(yù)后的獨立危險因素進行綜合分析,根據(jù)4組獨立預(yù)后危險因素的回歸系數(shù)b賦予各組預(yù)后影響因素具體分值。根據(jù)國內(nèi)外文獻賦分方式,以回歸系數(shù)b接近0.5的指標賦值1分,接近1的指標賦值2分,以此類推分別計算患者的綜合評分(見表3)[9-10]?;颊叩木C合評分為0~15分。根據(jù)綜合評分將153例CMM患者分為3組:低危組(總分0~4分)31例,中危組(總分5~9分)69例,高危組(總分10~15分)53例。低危組、中危組及高危組的中位生存時間分別為60、28和13個月,不同危險組CMM患者的生存時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=115.499;P=0.000)(見圖2)。3組CMM患者的3年生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=73.911,P=0.000)(見表4)。Ⅱ期各危險組CMM患者的生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.558,P=0.000)(見圖3);Ⅲ期各危險組CMM患者的生存率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.009;P=0.045)(見圖4)。
表2 CMM患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析參數(shù)
表3 變量賦值表
圖2 各危險組患者的生存曲線
表4 各危險組患者的生存情況
圖3 Ⅱ期各危險組患者的生存曲線
圖4 Ⅲ期各危險組患者的生存曲線
多數(shù)CMM患者就診時已處于預(yù)后較差的晚期。本研究中153例CMM患者≥Ⅲ期占48.4%(Ⅲ期占27.5%,Ⅳ期占20.9%),高于歐美國家水平[11]。因此提高人們對CMM的認知及早期治療是改善我國CMM患者預(yù)后的關(guān)鍵。
目前腫瘤分期、有無潰瘍、厚度是被報道最多的影響預(yù)后的因素[11-13]。原發(fā)灶厚度、有無潰瘍、有絲分裂率是MM患者預(yù)后的獨立危險因素。因科研條件限制,本研究未將有絲分裂率納入預(yù)后分析,這也是本研究的局限。雖然本研究中,BRAF V600E突變不是CMM患者預(yù)后的獨立危險因素,但是有文獻證實通過檢測BRAF基因突變并采用靶向治療可提高MM患者生存時間[14]。TURK等[15]的研究指出,CMM患者合并腫瘤潰瘍預(yù)示其出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高。WU等[16]通過對127例MM患者的研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)灶厚度≤2 mm患者的生存時間較>2 cm患者延長。
本研究中,NLR<3與NLR≥3患者的生存時間有較大差異,NLR也是影響CMM患者預(yù)后的獨立危險因素。有很多研究發(fā)現(xiàn),升高的炎癥指標NLR與MM患者的不良預(yù)后有相關(guān)性,并且NLR≥3的MM患者的死亡風(fēng)險將顯著提高[17-18]。本研究153例CMM患者中,炎癥指標NLR≥3患者的生存時間較NLR<3患者短,這也說明升高的炎癥指標NLR與CMM患者預(yù)后較差的相關(guān)。ZARAGOZA等[19]也指出,在Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者前,較高的炎癥指標NLR(≥4)是MM生存率低的獨立預(yù)后指標。炎癥指標NLR適合用于在臨床上需要輔助治療或不適合外科手術(shù)治療的患者進行預(yù)后分析。
在CMM患者的診療過程中,往往具有一個或多個影響預(yù)后的因子,即使是同一分期的CMM患者預(yù)后也有較大差異,因此對于CMM患者預(yù)后的判斷仍需要更加簡單、綜合的手段。國內(nèi)外對影響MM患者預(yù)后的獨立危險因素進行更深入的研究,并根據(jù)各因素對MM患者預(yù)后的影響程度進行綜合分析[9-10]。KIM等[20]的研究結(jié)果顯示,年齡和腫瘤切除狀態(tài)為黏膜MM的獨立預(yù)后危險因素,并根據(jù)患者危險因素的數(shù)目進行分組研究。
本研究將Ⅱ、Ⅲ期各危險組CMM患者的生存時間進行比較,同一分期中不同危險組CMM患者的生存率有差異。結(jié)果表明,本研究采用的分析方式可簡單、綜合地反映CMM患者的預(yù)后,為臨床CMM患者的個體化治療和預(yù)后判斷提供參考。