陽(yáng)鳳濤，龍小蛟，傅強(qiáng)

（貴州省六盤水市人民醫(yī)院 1.感染科，2.病案管理科，貴州 六盤水 553001）

慢性乙型肝炎由于起病緩慢，病情反復(fù)，需要長(zhǎng)期服用藥物進(jìn)行治療，患者在疾病進(jìn)展過程中常發(fā)生不同程度的肝纖維化、肝細(xì)胞損傷及肝功能損傷[1]。同時(shí)慢性乙型肝炎會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)免疫蛋白的釋放量降低，機(jī)體免疫能力顯著降低，部分患者會(huì)感染肺結(jié)核[2]。肺結(jié)核是結(jié)合分枝桿菌導(dǎo)致的肺部感染性疾病，通過呼吸道進(jìn)行傳播，因慢性乙型肝炎患者的機(jī)體免疫能力下降，因而患者感染或復(fù)發(fā)肺結(jié)核的幾率較高[3]。肺結(jié)核患者經(jīng)臨床治療后，對(duì)抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物的耐受率增快，可能出現(xiàn)耐多藥結(jié)核，因而對(duì)慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者進(jìn)行藥物治療，可能會(huì)加重患者的肝損傷，嚴(yán)重者導(dǎo)致肝功能衰竭[4]。本研究對(duì)肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者肝組織的影響進(jìn)行了分析，以期能為后期臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月-2016年6月于貴州省六盤水市人民醫(yī)院收治的576例慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核的患者作為觀察組，并選取同期本院收治的576例慢性乙型肝炎患者作為對(duì)照組。觀察組患者中男性390例，女性186例；年齡25～89歲，平均（39.47±11.37）歲；病程0～7年，平均（2.43±1.04）年。對(duì)照組患者中男性426例，女性150例；年齡27～86歲，平均（38.52±12.23）歲；病程0～7年，平均（2.32±1.16）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷為慢性乙型肝炎；②經(jīng)臨床診斷為慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核；③年齡≥18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①脂肪肝、藥物性肝損害及酒精性肝炎；②研究前半年內(nèi)接受過免疫抑制劑和抗病毒治療；③嚴(yán)重的精神疾病。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿參加研究并簽署知情書。

1.2 方法

1.2.1 器材 MSL全自動(dòng)生化分析儀（法國(guó)MS公司）；STA Compact全自動(dòng)血凝儀、時(shí)間分辨熒光檢測(cè)試劑（上海新波生物技術(shù)有限公司）。

1.2.2 檢查方法 兩組患者均進(jìn)行了抗結(jié)核治療，病理檢查均在抗結(jié)核治療前進(jìn)行。取長(zhǎng)度為10～20 mm的肝組織，包含≥4個(gè)的可進(jìn)行評(píng)價(jià)的匯管區(qū)，使用體積分?jǐn)?shù)為0.04的甲醛溶液固定肝組織，并進(jìn)行石蠟包埋，連續(xù)切片后進(jìn)行HE、Masson和Vimenti）染色。依據(jù)2000年《病毒性肝炎防治方案》劃分為纖維化分期（S1：包括匯管區(qū)、匯管區(qū)周圍纖維化和限局竇周纖維化或小葉內(nèi)纖維瘢痕，肝纖維化分期不影響小葉結(jié)構(gòu)的完整性；S2：纖維間隔即橋接纖維化，肝纖維化主要由橋接壞死發(fā)展而來，雖有纖維間隔形成，但小葉結(jié)構(gòu)大部仍保留；S3：大量纖維間隔，分隔并破壞肝小葉，致小葉結(jié)構(gòu)紊亂，但尚無肝硬化。部分患者出現(xiàn)門靜脈高壓和食管靜脈曲張；S4：肝纖維化分期在早期肝硬化，肝實(shí)質(zhì)廣泛破壞，彌漫性纖維增生，被分隔的肝細(xì)胞團(tuán)呈不同程度的再生及假小葉形成。）和炎癥活動(dòng)分期（G1：匯管區(qū)炎癥，小葉變性及少數(shù)點(diǎn)、灶狀壞死；G2：輕度碎屑樣壞死，發(fā)生于部分匯管區(qū)，小葉變性、點(diǎn)及灶狀壞死，界板破壞死范圍小，界面肝炎局限；G3：中度碎屑樣壞死，大部分匯管區(qū)受累，小葉變性、融合壞死或見橋接壞死，界板破壞可達(dá)50%，界面肝炎明顯；G4：重度碎屑樣壞死，可致匯管區(qū)周圍較廣泛膠原沉積，橋接壞死范圍廣，多小葉壞死，炎癥壞死深達(dá)小葉中帶，致小葉邊界嚴(yán)重參差不齊。）[5]。所有病理標(biāo)本均經(jīng)2位醫(yī)生復(fù)核，采用Ishak評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝組織進(jìn)行組織學(xué)評(píng)分，采用免疫組織化學(xué)法對(duì)CD57+T、CD20+T、CD8+T及CD4+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。見圖1、2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖1 慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者病理圖 （×40）

圖2 慢性乙型肝炎患者病理圖 （×40）

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能比較

兩組患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間及CD57+T淋巴細(xì)胞水平比較，采用t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的白蛋白、膽堿酯酶、CD20+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞水平比較，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者肝組織病理分期比較

兩組患者炎癥活動(dòng)分級(jí)比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者的肝組織炎癥重于對(duì)照組患者；兩組患者的纖維化分期比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 （n =576，±s）

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 （n =576，±s）

組別 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/（u/L） 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/（u/L） 白蛋白/（g/L） 總膽紅素/（μmol/L） 膽堿酯酶/（u/L）觀察組 37.69±12.49 57.49±9.75 43.19±5.32 13.53±4.73 6356.37±1963.49對(duì)照組 36.88±11.67 57.83±10.15 40.88±5.22 13.72±4.95 7325.85±2055.36 t值 1.924 1.687 2.377 1.758 2.569 P值 0.064 0.089 0.033 0.081 0.012組別凝血酶原時(shí)間/s CD57+T淋巴細(xì)胞/（×109/L）CD20+T淋巴細(xì)胞/（×109/L）CD8+T淋巴細(xì)胞/（×109/L）CD4+T淋巴細(xì)胞/（×109/L）觀察組 13.82±2.63 3.65±2.81 22.86±15.67 39.77±20.91 38.39±18.91對(duì)照組 14.15±1.98 2.54±1.97 29.98±14.75 31.45±21.63 46.71±19.52 t值 1.949 1.673 2.389 2.147 2.492 P值 0.055 0.093 0.032 0.040 0.024

2.3 兩組患者肝組織學(xué)Ishak積分比較

兩組患者的碎片狀壞死、匯管區(qū)炎性改變Ishak積分及總分比較，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對(duì)照組。見表3。

表2 肝組織病理分期比較 [n =576，例（%）]

表3 兩組患者肝組織學(xué)Ishak積分比較 （n =576，分，±s）

組別 融合性壞死 碎片狀壞死 灶性（點(diǎn)狀）溶解性壞死 纖維化 匯管區(qū)炎性改變 總分觀察組 2.77±1.98 2.57±1.34 2.39±1.17 2.97±1.52 2.78±1.31 13.76±6.11對(duì)照組 2.56±1.83 2.03±1.41 2.23±1.06 2.62±1.44 2.25±1.22 10.93±5.96 t值 1.673 2.084 1.917 1.956 2.580 2.317 P值 0.093 0.042 0.066 0.052 0.010 0.035

3 討論

臨床上多采用吡嗪酰胺、異煙肼及利福平對(duì)肺結(jié)核患者進(jìn)行治療，這些藥物能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外靜止期和繁殖期的結(jié)核桿菌殺滅，進(jìn)而治療肺結(jié)核。但是臨床中常用的抗結(jié)核藥物均對(duì)患者肝臟產(chǎn)生不同程度的損害，且肺結(jié)核的臨床治療中多采用多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療，長(zhǎng)時(shí)間服用抗結(jié)核藥物，容易產(chǎn)生藥物性肝炎[6]。對(duì)于慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者來說，無論患者肝功能是否正常，慢性乙型肝炎均會(huì)對(duì)患者肝臟產(chǎn)生不同程度的病理?yè)p害[7]。且慢性乙型肝炎患者肝臟血流灌注障礙，肝血流量較少，肝藥酶活性降低，患者體內(nèi)血漿白蛋白含量較低，藥物與血漿白蛋白的結(jié)合較弱，因而對(duì)藥物的清除率較低，造成生物半衰期延長(zhǎng)，增大了患者體內(nèi)游離藥物的濃度，增加了藥物的毒性和藥效，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行抗結(jié)核治療可能會(huì)對(duì)肝臟造成進(jìn)一步的損傷[8]。

臨床上對(duì)于抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟損傷的發(fā)生機(jī)制并不明確，考慮是由于肝臟是多數(shù)藥物的代謝轉(zhuǎn)化場(chǎng)所，因而藥物的代謝產(chǎn)物可能對(duì)肝臟造成損傷，因而抗結(jié)核藥物造成肝臟損傷的機(jī)制可分為變態(tài)反應(yīng)和肝細(xì)胞中毒兩種[9]。肝細(xì)胞中毒是指藥物大部分經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝產(chǎn)生的自由基、親電子基等活性代謝產(chǎn)物與谷胱甘肽相結(jié)合，造成谷胱甘肽含量顯著降低，發(fā)生肝細(xì)胞中毒性壞死，該反應(yīng)存在劑量依賴性和可預(yù)測(cè)性[10]。變態(tài)反應(yīng)是指藥物代謝產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物與患者機(jī)體內(nèi)的內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生免疫復(fù)合物，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)橛锌乖缘幕钚源x產(chǎn)物，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)，造成肝臟損傷。慢性乙型肝炎患者的免疫功能改變主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞水平降低，CD8+T淋巴細(xì)胞水平升高，導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能紊亂，HBV大量復(fù)制，對(duì)肝臟細(xì)胞造成損傷[11]。有研究指出慢性乙型肝炎患者肝組織CD20+T淋巴細(xì)胞水平隨著患者炎性反應(yīng)水平的加重而增大，且由于肺結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展、演變也與患者機(jī)體的免疫功能有密切的相關(guān)性，肺結(jié)核活動(dòng)與CD4+T淋巴細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間受到壓抑有關(guān)[12]。B淋巴細(xì)胞是肺結(jié)核結(jié)節(jié)病灶中含量最多的炎性細(xì)胞，能夠形成異位淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)[13]。本研究顯示，兩組患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間及CD57+T淋巴細(xì)胞水平比較無差異，兩組患者的白蛋白、膽堿酯酶、CD20+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞水平比較有差異。這是由于觀察組患者淋巴細(xì)胞水平發(fā)生變異，導(dǎo)致患者產(chǎn)生免疫耐受，進(jìn)而造成肝臟損傷。本研究中通過對(duì)患者進(jìn)行肝活組織檢查，明確了兩組患者的肝組織炎癥活動(dòng)度分級(jí)情況，并通過肝組織學(xué)Ishak積分進(jìn)一步了解患者的肝臟損傷情況。這一結(jié)果提示慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者不應(yīng)盲目參加單純治療慢性乙型肝炎或單純治療肺結(jié)核的治療方案，可通過使用核苷酸類似物聯(lián)合化學(xué)治療藥物進(jìn)行治療，必要時(shí)使用護(hù)肝藥物，改善臨床療效。

綜上所述，肺結(jié)核會(huì)對(duì)慢性乙型肝炎患者的肝組織造成損傷，臨床中應(yīng)密切觀察患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，及時(shí)給予針對(duì)性治療，改善患者預(yù)后。