許春杰，韓冬柏，劉曉宇，尹素鳳，郭春月，范紅敏，馮福民，胡泊

（1.華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)系，河北 唐山063210；2.華北理工大學(xué)附屬開灤醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河北 唐山 063000）

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, APE）是一種常見的心血管病，其發(fā)病后30 d死亡率超過15%[1]。呼吸困難是APE患者最常見的臨床癥狀[2]，肺泡動(dòng)脈氧分壓差 [alveolar-arterial gradient, P（A-a）O2]作為血?dú)夥治龅囊豁?xiàng)重要參考指標(biāo)，能較早地反映肺部氧攝取情況，并與通氣灌注比例失調(diào)、散梯度和生理性分流等相關(guān)。大多數(shù)APE患者都會(huì)伴隨P（A-a）O2升高[3-5]。KEARON等[3]的研究顯示，在納入的78例APE患者中，77例患者的P（A-a）O2升高。OVERTON等[5]發(fā)現(xiàn)，在入選的64例患者中，61例患者的P（A-a）O2升高?？梢姡琍（A-a）O2升高是APE患者的常見表現(xiàn)。

目前，P（A-a）O2與APE患者預(yù)后關(guān)系的研究還較少。HSU等[6]在臺(tái)灣114例APE患者中，分析P（A-a）O2水平與APE患者出院后30 d病死率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)P（A-a）O2≥53 mmHg時(shí)增加APE患者的病死率（O^R=2.25）。INCE[7]等在美國124例中危APE患者中的研究發(fā)現(xiàn)，P（A-a）O2≥42.38 mmHg增加患者出院后90 d內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)?？梢?，P（A-a）O2升高可以預(yù)示APE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。雖然，APE急性起病，且其大多數(shù)不良結(jié)局在短期內(nèi)出現(xiàn)[1]。但是，APE可增加肺循環(huán)阻力，升高肺動(dòng)脈壓，也可導(dǎo)致心肌梗死、心肌缺血等慢性心血管疾病[8]，而該慢性疾病可影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，延長隨訪期，探討決定APE患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素非常具有研究價(jià)值?；赑（A-a）O2升高是APE患者的常見表現(xiàn)，且其可預(yù)示APE患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，本研究將探討P（A-a）O2水平對(duì)APE患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2016年12月唐山市華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院、唐山市工人醫(yī)院、開灤醫(yī)院收治的原發(fā)性APE患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《肺血栓栓塞的診斷與治療指南（草案）》[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診為APE；②18歲以上；③患者資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心臟瓣膜疾??；②間質(zhì)性肺疾?。虎奂韧芩ɑ蚩鼓委熣?。

1.2 數(shù)據(jù)采集

查詢病歷，收集患者信息：第1部分為患者基本信息和入院基本情況，基本信息包括年齡、性別、吸煙和飲酒；入院基本情況包括身高、體重、血壓、心率、一般癥狀和體征、既往史、家族史和治療史。第2部分為實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)，生化常規(guī)、CTPA等。第3部分為住院期間不良事件及治療情況，不良事件包括院內(nèi)死亡、休克、心肺復(fù)蘇、機(jī)械通氣、出血、進(jìn)ICU、下病危通知；治療情況包括服用藥物及其劑量、持續(xù)時(shí)間。

收集患者入院后未吸氧氣前的P（A-a）O2（丹麥雷度ABL-720型號(hào)血?dú)夥治鰞x）結(jié)果；以及入院24 h之內(nèi)N-末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-ProBNP）、肌鈣蛋白 I（cardiac troponin-I, cTnI）、D-二聚體水平的檢測結(jié)果。其中血漿D-二聚體采用免疫比濁法檢測（日本SYSMEX CA1500全自動(dòng)凝血儀），采用免疫發(fā)光法（美國雅培i2000SR儀器）測定血漿NT-ProBNP，血漿cTnI使用熒光偏振技術(shù)（美國Abbott公司Axsym化學(xué)發(fā)光分析儀）進(jìn)行測定。

1.3 隨訪

2016年12月電話隨訪所有研究對(duì)象，結(jié)局事件為全因死亡。通過隨訪，記錄研究對(duì)象出院后的全因死亡情況及死亡日期。隨訪結(jié)束時(shí)未有結(jié)局事件的出現(xiàn)或有中途退出者為刪失事件。生存時(shí)間為患者結(jié)局事件或刪失事件的日期與出院日期之差。

1.4 樣本量計(jì)算

根據(jù)隊(duì)列研究樣本量的計(jì)算公式：

式中p0和p1分別代表非暴露組與暴露組（APE患者P（A-a）O2水平大于等于界值為暴露組，小于界值為非暴露組）的預(yù)期病死率，q=1-p。本研究的暴露因素為 P（A-a）O2升高。依據(jù)文獻(xiàn)[7]，P（A-a）O2＜53 mmHg和P（A-a）O2≥53 mmHg組的出院30 d病死率分別為3.5%和14%。因本研究隨訪期長于出院30 d，經(jīng)過咨詢臨床醫(yī)生，將非暴露組與暴露組的預(yù)期病死率定為：p0=10.0%，p1=20.0%；取α=0.05（雙側(cè)），β=0.20，計(jì)算得樣本量n為199例，考慮到失訪率（10%），則實(shí)際人數(shù)為219例，即暴露組219例，非暴露組219例，共438例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）判斷P（A-a）O2水平與結(jié)局之間的關(guān)系，并應(yīng)用最佳截?cái)嘀祵⒀芯繉?duì)象分為兩組。采用Kaplan-Meier法繪制累積生存率曲線，用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率比較。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用四分位M（P25，P75）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析P（A-a）O2水平與APE患者預(yù)后的關(guān)系，并調(diào)整不同影響因素考察P（A-a）O2水平對(duì)患者全因死亡的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 APE患者全因死亡P（A-a）O2水平的界值

共432例納入研究。其中，男性219例（50.9%）；平均（60.9±14.4）歲；住院時(shí)間為（18.9±10.0）d，生存時(shí)間為（29.7±17.9）個(gè)月。經(jīng)隨訪，發(fā)現(xiàn)30 d內(nèi)死亡26例，90 d內(nèi)死亡33例，截止到隨訪結(jié)束日患者死亡59例。

根據(jù)P（A-a）O2水平與APE患者出院后全因死亡的ROC 曲線分析可知（見圖 1），P（A-a）O2為 41.5 mmHg為最佳截?cái)嘀?，?duì)應(yīng)的敏感性和特異性分別為0.881和 0.669。據(jù)此將研究對(duì)象分為 P（A-a）O2＜41.5 mmHg組和 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg 組。

圖1 APE患者全因死亡的ROC曲線

表1 兩組APE患者一般情況比較

2.2 兩組APE患者的一般情況比較

比較兩組患者的入院特征發(fā)現(xiàn)，P（A-a）O2≥41.5 mmHg組的血糖水平和院內(nèi)不良事件率均高于P（A-a）O2＜41.5 mmHg 組，且 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg 組的生存時(shí)間高于 P（A-a）O2＜41.5 mmHg組。其他組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.3 兩組APE患者生存狀況的比較

隨訪發(fā)現(xiàn)，P（A-a）O2＜41.5mmHg 組和 P（A-a）O2≥41.5 mmHg組的全因病死分別為7（2.7%）例和52（31.0%）例，兩組病死率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），P（A-a）O2＜41.5mmHg 組低于 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg組。見表2。

表2 APE患者生存狀況的比較 例（%）

2.4 APE患者預(yù)后的生存分析

Kaplan-Meier生存分析顯示 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg組的生存期低于 P（A-a）O2＜41.5 mmHg 組（P＜0.05）。見圖2。

2.5 APE患者全因死亡的多因素分析

多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、性別、BMI、收縮壓、吸煙、飲酒、血糖、cTnI、NT-proBNP、D-二聚體、院內(nèi)治療、院內(nèi)不良事件、規(guī)范用藥、癌癥、慢性心肺疾病后，P（A-a）O2≥41.5 mmHg組的死亡風(fēng)險(xiǎn)是 P（A-a）O2＜41.5 mmHg組的1.776 倍，其 95%CI（1.006，3.136）。見表 3。

圖2 APE患者預(yù)后的Kaplan-Meier生存曲線

表3 P（A-a）O2水平對(duì)APE患者全因死亡的多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

3 討論

本研究結(jié)果表明，P（A-a）O2水平可預(yù)示APE患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。P（A-a）O2水平升高，可增加APE患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，P（A-a）O2水平對(duì)APE患者死亡預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)界值還沒有確切結(jié)論。本研究通過ROC曲線分析，得出41.5 mmHg可以作為判斷P（A-a）O2升高的界值，該界值具有較高的敏感性，可以有效篩選出具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的APE患者。同樣采用ROC曲線的方法，HSU[7]等的研究以53 mmHg作為判斷P（A-a）O2升高的界值，而 INCE[8]等則使用 42.38 mmHg 作為判斷 P（A-a）O2升高的界值。該差異可能由下述3方面原因造成：①研究入選的患者差異。3個(gè)研究分別納入不同種族的APE患者，而種族可能導(dǎo)致APE時(shí)P（A-a）O2水平差異。此外，INCE[7]等的研究僅納入中危APE患者，疾病嚴(yán)重程度不同可能導(dǎo)致P（A-a）O2水平差異；②本研究的ROC曲線分析是以遠(yuǎn)期結(jié)局來判斷P（A-a）O2的最佳界值點(diǎn)，而另2個(gè)研究分別以30和90 d的死亡計(jì)算P（A-a）O2的最佳界值，該差異必然導(dǎo)致所計(jì)算界值不同；③APE患者的P（A-a）O2水平必然隨時(shí)間的改變而改變，即使3個(gè)研究均是收集的入院后未吸氧氣前的P（A-a）O2結(jié)果，也不能排除這種測量時(shí)間差異導(dǎo)致的P（A-a）O2水平差異。雖然 3 個(gè)研究中 P（A-a）O2升高的界值不同，但這些界值非常接近，因此具有重要的應(yīng)用價(jià)值。P（A-a）O2水平介于（40～50）mmHg即可認(rèn)為P（A-a）O2升高，且預(yù)示APE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。

雖然APE患者在短期內(nèi)死亡率較高[1]，但是遠(yuǎn)期預(yù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)也不可忽視。本研究中，30 d內(nèi)死亡的患者占總死亡構(gòu)成比50.8%，90 d內(nèi)死亡患者占為55.9%，即在死亡患者中44.1%的病例在遠(yuǎn)期隨訪中出現(xiàn)結(jié)局事件。遠(yuǎn)期預(yù)后病死率不容忽視的原因如下：①心肌損傷和心力衰竭是APE的危險(xiǎn)性因素，同樣的，APE也會(huì)增加患者心肌損傷和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，增加患者遠(yuǎn)期預(yù)后的死亡風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。②出院后不規(guī)范用藥的程度也會(huì)增加患者復(fù)發(fā)死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，延長隨訪期，追蹤結(jié)局事件發(fā)生的時(shí)間，對(duì)改善APE患者的預(yù)后有進(jìn)一步的指導(dǎo)作用。

本研究病例都是經(jīng)三甲醫(yī)院經(jīng)專業(yè)醫(yī)師確診。但是也有以下幾點(diǎn)限制：①本研究的結(jié)局事件是APE患者的全因死亡，不能確診是否死于APE；APE的伴隨的疾病心力衰竭、慢性阻塞性肺氣腫等都會(huì)增加患者病死率，也可能是患者的死亡病因。②本研究是回顧性隊(duì)列研究，電話隨訪周期為5年，在訪問出院后的規(guī)范化治療時(shí)，會(huì)出現(xiàn)回憶偏移。③本研究的病死率是參考出院30 d內(nèi)的病死率和咨詢臨床醫(yī)生所得，樣本量的估算有一定的偏差。因此應(yīng)進(jìn)一步探索P（A-a）O2對(duì)APE患者預(yù)后的影響。

P（A-a）O2水平可以預(yù)示 APE 患者的預(yù)后，P（A-a）O2升高可增加APE患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。