文/王斌 曾明

疫苗發(fā)展簡史

在人類歷史進(jìn)程中，為了保護(hù)自身健康，人類一直在尋求擺脫各種瘟疫的方法。直到一百多年前，傳染病的各種病原體被逐步確認(rèn)以后，對傳染病的控制才逐步被規(guī)范為控制傳染源、切斷傳播途徑和保護(hù)易感人群三部分，而接種疫苗，正是保護(hù)易感人群工作中最重要的內(nèi)容。

目前人類有文字記錄的預(yù)防接種可以追溯到公元10世紀(jì)，我國宋真宗時(shí)期即有人用人痘接種法預(yù)防天花。1742年刊印的《醫(yī)宗金鑒》中詳細(xì)記錄了我國自1695年以來接種人痘預(yù)防天花的方法。至17世紀(jì)，這一方法先后傳入俄國、朝鮮、日本、土耳其、英國等，使人痘苗預(yù)防天花的方法得以推廣和驗(yàn)證。1798年，英國Jenner醫(yī)生在前人的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，將牛痘接種于人體預(yù)防天花。牛痘苗彌補(bǔ)了人痘苗的不足，并可人工制備，這成為現(xiàn)代疫苗的開始。19世紀(jì)末，隨著傳染病病原體分離技術(shù)的發(fā)明，霍亂、傷寒、鼠疫等疫苗相繼問世，并在參加第一次世界大戰(zhàn)的士兵中普遍使用。

20世紀(jì)是科技快速發(fā)展的一個(gè)世紀(jì)，與疫苗相關(guān)的微生物學(xué)和免疫學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)，疫苗的發(fā)展也碩果累累，陸續(xù)有卡介苗、百白破等幾十種疫苗上市使用。進(jìn)入21世紀(jì)，疫苗的發(fā)展前景依然光明，已經(jīng)有7價(jià)肺炎結(jié)合疫苗等多種多糖-蛋白結(jié)合疫苗、HPV疫苗、H1N1流感疫苗等新型疫苗獲得批準(zhǔn)。各時(shí)期人用疫苗的發(fā)展概況見表1。

表1 人用疫苗的歷史發(fā)展概況

相對于悠久的接種歷史，我國的疫苗發(fā)展主要在新中國成立之后。北京、上海、武漢、長春、蘭州、成都六個(gè)生物制品研究所和醫(yī)科院昆明醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所的成立，生產(chǎn)和研制出了大量傳染病預(yù)防控制急需的疫苗。隨著我國改革開放和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷增加，目前約有40多家疫苗生產(chǎn)企業(yè)，每年生產(chǎn)百白破、乙肝等60多種疫苗，每年批簽發(fā)上市疫苗數(shù)在7億人份左右。2011年，中國的疫苗監(jiān)管體系正式通過了世界衛(wèi)生組織（WHO）的評估，為中國疫苗走向世界打開了大門。2013年，隨著成都生物制品研究所有限責(zé)任公司的乙腦減毒活疫苗通過WHO預(yù)認(rèn)證，我國的疫苗也開始出口海外走向了世界。目前我國共有乙型腦炎減毒活疫苗、流感疫苗、二價(jià)口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗和甲肝疫苗四款疫苗產(chǎn)品通過WHO預(yù)認(rèn)證。

疫苗對人類健康的貢獻(xiàn)

1.接種疫苗是預(yù)防控制傳染病的重要手段

傳染病特指由病原微生物和寄生蟲感染人體后所產(chǎn)生的具有傳染性的疾病。無論是從全球范圍還是從一個(gè)國家范圍內(nèi)講，傳染病都是直接危害人類健康的一個(gè)主要疾病類型。在發(fā)展中國家和貧困國家，傳染病則是危害性第一的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，僅感染性痢疾、艾滋病、瘧疾、麻疹、肺炎、結(jié)核這6種主要的傳染病的臨床病例每年就近60億人次，年死亡人數(shù)達(dá)1200多萬。我國人口眾多，也是傳染病流行的重災(zāi)區(qū)，截至2017年9月底，我國報(bào)告存活艾滋病病毒感染者和病人74.7萬例；2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國有結(jié)核病患者500萬人，每年有15萬人因患結(jié)核病而死亡；我國乙肝病毒的攜帶人數(shù)在1億人以上。除了上述嚴(yán)重傳染病，其他傳染病，如流行性感冒、各種慢性病毒性肝炎等，盡管較少引起突發(fā)性的大流行，但對健康的持續(xù)性危害也不容忽視。

迄今為止，接種疫苗是保護(hù)易感人群，預(yù)防和控制傳染病的最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段。眾所周知，疫苗的使用使人類得以在全球范圍內(nèi)消滅了傳染性極強(qiáng)的天花，控制了白喉、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹等，同時(shí)也顯著降低了傳染病的發(fā)病率和死亡率。無論國內(nèi)國外，疫苗接種項(xiàng)目對整個(gè)國家的傳染病防控都是非常有效的。

以美國為例，1993年美國創(chuàng)立了兒童免疫規(guī)劃項(xiàng)目(Vaccine for children，VFC)，并于1994年開始實(shí)施。VFC的目標(biāo)是確保所有兒童不會(huì)因無錢購買疫苗而感染疫苗可預(yù)防的疾病。項(xiàng)目實(shí)施包括了白喉、破傷風(fēng)、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、b型流感嗜血桿菌、乙肝、麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、水痘、甲肝、肺炎球菌多糖結(jié)合、流感、輪狀病毒等疫苗。根據(jù)接種數(shù)據(jù)，1994-2013年，VFC實(shí)施20年中，美國多數(shù)兒童疫苗的接種率≥90%。通過模型預(yù)測，出生的兒童中，預(yù)防接種減少了3.22億例發(fā)病、2100萬例住院、73.2萬例死亡。不同疾病減少的發(fā)病數(shù)也不同，最少的是破傷風(fēng)僅3000例，最多的是麻疹＞700萬例。不同疾病在減少的住院病例數(shù)和死亡數(shù)中，最高的是麻疹，減少了890萬住院病例；最低的是白喉，減少了50.7萬例死亡。由此，節(jié)約了2950億美元的直接成本和1.38萬億美元的社會(huì)成本。

我國1978年實(shí)施兒童計(jì)劃免疫以來，脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、百白破、麻疹疫苗的接種率不斷上升，1988、1990、1995年先后實(shí)現(xiàn)了以省、縣、鄉(xiāng)為單位兒童疫苗接種率達(dá)到85%的目標(biāo)。據(jù)估算，1978-2007年通過普及兒童免疫，減少脊髓灰質(zhì)炎、結(jié)核病、百日咳、白喉、破傷風(fēng)、麻疹等疾病發(fā)病3億多人，減少死亡400萬人。2000年，包括中國在內(nèi)的世界衛(wèi)生組織西太平洋區(qū)實(shí)現(xiàn)了無脊髓灰質(zhì)炎目標(biāo)。1992年，我國實(shí)施乙肝疫苗接種后，全人群乙肝病毒表面抗原攜帶率從1992年的9.75%降至2006年的7.18%，1～4歲兒童降到1%以下。2014年2月24日，世界衛(wèi)生組織西太平洋區(qū)主任ShinYoung-soo向中國政府頒獎(jiǎng)，以表彰我國在防控兒童乙肝方面所取得的突出成就。目前，我國麻疹、百日咳、甲肝等傳染病發(fā)病率持續(xù)下降，流行性乙型腦炎、流行性腦脊髓膜炎等發(fā)病人數(shù)降至歷史最低水平。2009年，全國麻疹報(bào)告發(fā)病率下降到3.95/10萬，2012年再次下降到0.46/10萬，為歷史最低水平，目前總體趨勢處于較低水平。

由此可見，預(yù)防接種在控制傳染病方面發(fā)揮了巨大作用，美國疾病預(yù)防控制中心評估認(rèn)為,預(yù)防接種的成效是20世紀(jì)的十大公共衛(wèi)生成就之一。

2.接種疫苗對預(yù)防微生物感染相關(guān)腫瘤有積極作用

對于一些已經(jīng)證明與微生物感染有密切關(guān)系的惡性腫瘤，如HPV感染導(dǎo)致宮頸癌、幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃癌、肝炎病毒感染導(dǎo)致肝癌等，就可通過疫苗接種來預(yù)防。2006年，首個(gè)HPV疫苗的上市，為降低宮頸癌的發(fā)病率帶來了希望。在西歐和美國，宮頸癌的發(fā)病率自2009年開始逐漸降低，研究者認(rèn)為重要的原因之一，就是對常見的高風(fēng)險(xiǎn)HPV類型進(jìn)行預(yù)防性疫苗接種。許多專家認(rèn)為，如果大規(guī)模接種疫苗，20年后宮頸癌的發(fā)病率將下降50%以上。我國推廣乙肝疫苗接種雖然是基于嬰幼兒抗HBV感染的目的，但也是降低農(nóng)村肝癌疾病負(fù)擔(dān)的重要措施。國際首個(gè)預(yù)防幽門螺桿菌感染的口服重組幽門螺桿菌疫苗已經(jīng)在我國獲得新藥證書，有望在控制胃癌的發(fā)病率方面發(fā)揮作用。

與人類健康相關(guān)疫苗的展望

隨著科技的不斷進(jìn)步，人用疫苗的種類和功效也不斷發(fā)展進(jìn)步。疫苗不僅要為傳染病提供傳統(tǒng)的預(yù)防功能，新型疫苗的開發(fā)也在對一些醫(yī)學(xué)疑難雜癥的預(yù)防和治療提供新的手段。展望未來，疫苗將在以下幾方面繼續(xù)為人類健康提供幫助：

1.治療性疫苗的開發(fā)和應(yīng)用

治療性疫苗是一類用于治療疾病而非預(yù)防疾病，通過打破慢性感染者體內(nèi)免疫耐受，重建或增強(qiáng)免疫應(yīng)答的新型疫苗，主要用于治療目前尚無有效治療藥物的疾病，如腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反應(yīng)等。近年來，治療性疫苗的研制在艾滋病、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、腫瘤、自身免疫病等多種疾病領(lǐng)域均取得了較大進(jìn)展，幾十種治療性疫苗正在各地進(jìn)行臨床研究，個(gè)別已經(jīng)在一些國家批準(zhǔn)上市，相信不遠(yuǎn)的將來，這類疫苗將為相關(guān)疾病的治療開辟新天地。

2.傳統(tǒng)疫苗的更新?lián)Q代

隨著人們健康需求的不斷提高，有些在安全性、有效性上不盡如人意的傳統(tǒng)疫苗還需要以更安全、更有效的疫苗來替代；一些只限于兒童或者特定人群的疫苗還需要以新疫苗來擴(kuò)大保護(hù)范圍，提供更廣譜的免疫保護(hù)。

3.預(yù)防各種新發(fā)傳染病

近幾十年來，艾滋病、丙肝、SARS、人禽流感、埃博拉、MERS病毒感染等新發(fā)傳染病不斷威脅人類健康，研制出新的疫苗來保護(hù)易感人群，也是疫苗研發(fā)人員不斷追求的目標(biāo)。

4.防御生物恐怖襲擊

美國9·11恐怖襲擊事件后，對生物恐怖的防御工作也成為許多國家需要考慮的問題。尤其是分子生物學(xué)技術(shù)的普及，使得恐怖分子也能比較容易地獲得毒力和傳播性都較強(qiáng)的生物制劑。對此，我們應(yīng)該有足夠的重視，開展相應(yīng)的研究并儲(chǔ)備必要的疫苗。

由此可見，疫苗的研制和使用為維護(hù)人類健康做出了巨大的貢獻(xiàn)，并繼續(xù)為提高人類健康水平，延長人類壽命發(fā)揮著不可替代的作用。