呂 藝 金瑩瑩 韓 芳 高 璐 張家文

腦脊液鼻漏是腦脊液經(jīng)破裂的硬腦膜、蛛網(wǎng)膜及骨折或不完整的顱骨所致的漏口流入副鼻竇、鼻腔形成的腦脊液外漏。漏口常見于篩竇頂壁、篩板、蝶骨，額竇后床較少見[1]。由于病因的不同，漏口的大小、結構，硬膜中斷的程度、性質(zhì)，顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）下降程度及硬膜腦膨出的程度均有所改變。Schlosser and Bolger根據(jù)病因將腦脊液鼻漏分為5類：外傷性，醫(yī)源性，自發(fā)性，先天性及腫瘤性[2]。在所有腦脊液鼻漏病例中，80%～90%是由于顱腦外傷顱底骨折造成。外傷性與醫(yī)源性顱底骨質(zhì)缺損由于漏口周圍是健康骨質(zhì)及正常顱內(nèi)壓，常伴隨較好的預后。先天性顱底缺損較少見，約63%發(fā)生于盲孔。63%～88%的自發(fā)性腦脊液漏與顱內(nèi)壓升高有關，篩板、蝶骨是漏口常見部位。自發(fā)性腦脊液鼻漏患者中約50%～100%伴發(fā)腦膨出，且復發(fā)率高達25%～87%，這與升高的顱內(nèi)壓及顱底骨質(zhì)的繼發(fā)改變有關。腫瘤性及較大漏口的腦脊液鼻漏也有很高的復發(fā)可能性。部分外傷性漏口會自然閉合，然而，9%～50%未經(jīng)處理的腦脊液鼻漏患者可能并發(fā)腦膜炎，且風險隨著時間的延長而增加[3-4]。

腦脊液鼻漏的主要臨床表現(xiàn)為鼻腔內(nèi)有清亮液體流出，低頭時增多，常伴隨頭痛。Bernal-Sprekelsen等發(fā)現(xiàn)約1/3顱底外傷后出現(xiàn)腦脊液鼻漏的患者在創(chuàng)傷后平均約1．5年的時間內(nèi)出現(xiàn)腦膜炎[5]。腦脊液鼻漏的主要危險在于易導致顱內(nèi)感染及低顱壓綜合征，增加患者致殘率和致死率。腦脊液鼻漏往往由于術前漏口數(shù)量及位置診斷不準確，不能修補成功，對于腦脊液鼻漏特別是遷延不愈的腦脊液鼻漏同時合并顱內(nèi)感染者，其病情復雜，目前尚無明確及有效的治療方法。因此，建立腦脊液鼻漏模型對該類疾病進行深入研究，具有重要的臨床意義。

方 法

購買SPF級SD雄性大鼠6只，體質(zhì)量250～300g，來源于上海斯萊克實驗動物有限公司。動物實驗通過醫(yī)院倫理審查、按規(guī)程進行動物實驗操作及動物處死后的處理。首先采用腹腔注射10%水合氯醛麻醉，按照劑量2ml/kg體重計算，接著使用12號注射針頭（上海凱樂輸液器廠生產(chǎn)，型號規(guī)格：1．2×34TW）經(jīng)鼻腔穿刺至顱底，有突空感停止進針，大鼠俯臥于CT檢查床（GE Discovery 750HD，120 kVp，805mA ， 層厚 0．625mm，轉速 0．8s/r ，螺距 0．984，旋轉時間 0．8s），0．625mm 層厚掃描頭顱，觀察針頭位置，調(diào)整進針位置。經(jīng)針頭注入微量造影劑（＜0．1ml）碘海醇（300mgI/ml，GE醫(yī)療公司生產(chǎn)）。再次行CT掃描，顯示腦室顯影。最后將大鼠移至Siemens 3．0 MR掃描床，使用上海晨光多通道大鼠線圈，將大鼠取俯臥頭低位[6]。行MR掃描，包 括 TSE T1WI（TR 993ms，TE 12ms）、TSE T2WI（TR 4340ms，TE 76ms），層厚2mm，F(xiàn)OV 60mm×60mm，分辨率256×256。穩(wěn)態(tài)構成干擾(constructive interference in steady state，CISS)序列（TR 15．18ms，TE 7．59ms），層厚 2mm，F(xiàn)OV 60mm×60mm，分辨率320×320。掃描結束后，斷頭處死大鼠，暴露顱骨和穿刺道。

結 果

1．CT

腦脊液鼻漏模型6只SD大鼠全部造模成功，成功率100%。CT薄層掃描顯示穿刺針經(jīng)鼻腔進入腦組織，冠狀面重建示穿刺針全程行徑，最大密度投影（maximum density projection，MIP）、容積再現(xiàn)（volumerendering，VR）三維重建更直觀顯示腦脊液鼻漏通道（圖1A～C）。經(jīng)穿刺針注入微量造影劑后，再次行薄層CT掃描，可見腦室內(nèi)高密度影（圖1D）

2．腦脊液鼻漏磁共振成像

MR掃描TSE T1WI未見明顯異常（圖2A），TSE T2WI及CISS見鼻腔內(nèi)有高信號的腦脊液（圖2B、C），高信號影延伸至鼻腔內(nèi)，與CT冠狀面MIP重建所示穿刺孔道相一致，且CISS顯示更清晰。

圖1 A．CT冠狀面重建見穿刺針在鼻竇內(nèi)走行；B、C．CT后處理VR及MIP圖像示穿刺針全貌，與冠狀面重建相吻合，D．注入微量對比劑后CT薄層掃描示腦室內(nèi)高密度影。

圖2 A．TSE T1WI未見明顯異常，B．TSE T2WI見鼻腔內(nèi)高信號，較穿刺孔道一致，C．CISS示鼻腔內(nèi)高信號邊緣銳利，較TSE T2WI顯示更清晰。

圖3 A．暴露顱骨后見穿刺孔道，B．拔出穿刺針后可見少量液體自穿刺孔流出（箭頭）。

3．SD大鼠顱骨解剖顯示通道

斷頭處死大鼠后，暴露顱骨及穿刺孔道（圖3A），可見與穿針孔相一致的顱骨缺損區(qū)。將大鼠置于頭低位，可見少量液體自穿刺孔中流出（圖3B）。

討 論

腦脊液鼻漏是臨床上較難處理的疾病之一。不及時處理的腦脊液鼻漏可發(fā)生危及生命的嚴重并發(fā)癥，如低顱壓綜合征、腦膜炎、顱內(nèi)膿腫形成、顱腔積氣等。持續(xù)性腦脊液鼻漏、漏口較大而難以自愈或愈合時間較長的鼻漏是必須要修復的[7]。自Papay (1989)報道應用鼻內(nèi)鏡修補腦脊液鼻漏以來，經(jīng)過30年的摸索、總結，鼻內(nèi)鏡下修復腦脊液鼻漏已成為治療腦脊液鼻漏的首選治療方案。聯(lián)合應用CT、MRI、鼻內(nèi)鏡進行術前準確定位腦脊液鼻漏的解剖位置對手術成功有重要的參考意義。

腦脊液鼻漏模型成功建立有助于該病進一步深入的基礎理論和臨床研究。國外學者Rodolfo曾應用兔作為造模動物，成功制備腦脊液鼻漏模型[8]，但由于他們未在CT監(jiān)控下操作實驗，成功率不高，即使應用較大動物兔顱腔進行實驗，成功率也僅為50%。本實驗使用SD大鼠，在CT引導下準實時監(jiān)控穿刺路徑，并進行三維重建，直觀顯示鼻漏通道，模型成功率達到100%。本研究選取的實驗方法較Rodolfo更加實用且簡單易行，為以后的腦脊液鼻漏相關實驗奠定基礎。

Hu等發(fā)現(xiàn)聚乙烯吡咯烷酮（poly vinylpyrrolidone，PVP）膜包覆的油酸修飾氧化錳納米顆粒（the oleic-capped MnOnanoparticles），即MnO@PVP NPs在體內(nèi)實驗中實現(xiàn)腦脊髓液信號增強，即MnO@PVP NPs可以通過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的空間[9]，表明MnO@PVP NPs在MRI腦脊液造影中有潛在的應用價值。在本研究中大鼠腦脊液鼻漏模型基礎上，可進一步探討納米材料對腦脊液鼻漏漏口定位的潛在應用價值。

MRI作為一種無創(chuàng)檢查方法，且對腦脊液信號敏感，在腦脊液鼻漏診斷中發(fā)揮著重要作用。TSE T2WI序列作為當今最常用的掃描方法，通過使用高梯度場強和盡可能短的梯度轉換時間，在神經(jīng)系統(tǒng)成像中廣泛應用。常規(guī)重T2WI需要很長的TR及TE才能達到水成像的效果，由于掃描層厚較厚，且長回波時間將導致空間分辨率及信噪比降低。而CISS序列利用重T2WI效應，該序列信號的獲得不依靠TR，因而用短TR不會影響長T2的組織信噪比，能做到突出腦脊液的信號，從而能達到“腦室系統(tǒng)造影”的效果，且較短的TR還可以縮短掃描時間[10-11]，但是尚未見有大鼠腦脊液鼻漏成像報道。本研究中我們應用GE 3．0T MR，使用小動物專用線圈，同時行TSE T2WI及CISS序列檢查，均成功顯示SD大鼠腦脊液鼻漏，CISS序列顯示腦脊液高信號顯示較TSE T2WI清晰，說明CISS序列能較敏感地顯示腦脊液鼻漏，為腦脊液鼻漏的后續(xù)研究提供成像支持。

本研究首次在CT引導下成功建立了大鼠腦脊液鼻漏模型，并能應用TSE T2WI、CISS序列成像清楚顯示漏口，為腦脊液鼻漏的準確診斷和臨床治療提供研究基礎。

致 謝

感謝復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科孫兵教授、杜倬嬰博士在本文大鼠模型制作方面提供的幫助。