劉建東 秦合偉

1駐馬店市中醫(yī)院，河南駐馬店 4630002河南省中醫(yī)院，鄭州 450002

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是多因素參與的慢性炎性過(guò)程，研究[1-2]表明，炎癥反應(yīng)是造成脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和粥樣斑塊形成的關(guān)鍵；因此，控制炎癥反應(yīng)成為治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化重點(diǎn)，而保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)和血清相關(guān)分子可能是治療動(dòng)脈粥樣硬化的新切入點(diǎn)。近年來(lái)，中醫(yī)藥在防治動(dòng)脈粥樣硬化方面取得一定進(jìn)展；本課題組應(yīng)用血管軟化丸治療頸動(dòng)脈粥樣硬化并探討其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年1月河南省中醫(yī)院和駐馬店市中醫(yī)院收治的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者120例。按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組，其中男30例，女30例；年齡45～70歲，平均(51.06±9.27)歲。對(duì)照組，其中男31例，女29例；年齡44～71歲，平均(50.99±8.75)歲。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《血管超聲檢查指南》[3]及《超聲醫(yī)學(xué)》[4]中周?chē)芗膊￡P(guān)于頸動(dòng)脈粥樣硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②頸部彩色多普勒超聲檢查示頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度≥1.2 mm，確認(rèn)存在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；③年齡在44～80歲，未曾服用抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)治療藥物，或已經(jīng)停藥4周以上；④同意接受本臨床試驗(yàn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)試驗(yàn)藥物成分過(guò)敏者；嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；妊娠或哺乳期者；精神異常不能配合治療者。

1.4 治療方法

對(duì)照組采用:①阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)口服，100 mg/次，1次/晚；②辛伐他汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130181)口服，20 mg/次，1次/晚。

觀察組采用血管軟化丸治療，方藥組成為山楂30 g，神曲30 g，萊菔子15 g，陳皮12 g，半夏9 g，茯苓15 g，連翹12 g，郁金12 g，枸杞15 g，三七12 g，珍珠母30 g，赭石30 g。選取道地藥材，并由醫(yī)院中藥房按照要求，熬制成湯劑，1劑/日，早晚溫服。2組均治療12周為1個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

①頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊檢測(cè)：采用HP SONOS 3500型彩色超聲多普勒儀，檢查頸內(nèi)、頸外動(dòng)脈分叉處及其上、下1.0～1.5 cm的范圍內(nèi)的IMT、內(nèi)徑、收縮期峰值流速、舒張末期流速，Crouse斑塊積分=各個(gè)斑塊最大厚度(mm)之和；②血管內(nèi)皮功能：采集枸櫞酸抗凝血5 mL，離心后獲得血小板貧瘠血漿，孵育CD31和CD42抗體，利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)直徑<1.0 μm、CD31+/CD42-的細(xì)胞數(shù)目，以此作為內(nèi)皮微粒(EMPs)，采用彩色多普勒超聲儀檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張反應(yīng)(FMD)；③AS相關(guān)血清黏附分子指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)ES、ICAM-1、VCAM-1、LFA-1和CD40含量；④AS相關(guān)蛋白酶分子指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Cat K、MMP-l、MMP-2、MMP-9含量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血管軟化丸對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的影響

治療前，2組患者的IMT、內(nèi)徑、收縮期峰值流速、舒張末期流速和Crouse斑塊積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組IMT、內(nèi)徑、收縮期峰值流速、舒張末期流速和Crouse斑塊積分較治療前明顯改善(P<0.05)，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊指標(biāo)比較

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.2 血管軟化丸對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

治療前，2組EMPs和FMD比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組EMPs較治療前明顯降低，F(xiàn)MD明顯升高，且改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 血管軟化丸對(duì)血清黏附分子含量的影響

治療前，2組血清ES、ICAM-1、VCAM-1、LFA-1、CD40比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標(biāo)較前明顯降低，且降低程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組EMPs和FMD比較

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

表3 2組血清黏附分子含量比較

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

2.4 血管軟化丸對(duì)血清蛋白酶分子的影響

治療前，2組血清Cat K、MMP-l、MMP-2、MMP-9含量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清Cat K、MMP-l、MMP-2、MMP-9含量較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組血清蛋白酶分子含量比較

與治療前比較*P<0.05；與對(duì)照組比較△P<0.05

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)生腦血管病的重要危險(xiǎn)因素之一，近年來(lái)我國(guó)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率日益增加，引起了醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注[5]。研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，蛋白酶家族中多種分子影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，組織蛋白酶K、基質(zhì)金屬蛋白酶能夠降解粥樣斑塊纖維帽，誘導(dǎo)斑塊破裂。內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理特征，內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞會(huì)導(dǎo)致大量?jī)?nèi)皮微粒釋放入血[8]。炎癥反應(yīng)作為脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病理因素，其實(shí)質(zhì)是趨化因子、黏附分子、炎性因子等大量浸潤(rùn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，常見(jiàn)的細(xì)胞因子包括ES、ICAM-1、VCAM-1、LFA-1、CD40等。其中ES高表達(dá)于細(xì)胞因子活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面，是造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要細(xì)胞因子[2]；ICAM-1與LFA-1結(jié)合能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等向內(nèi)皮細(xì)胞移行，加速斑塊形成；VCAM-1能介導(dǎo)多種炎性細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附[9]。CD40通過(guò)與其配體CD40 L結(jié)合構(gòu)成了炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中樞[10]。由此可見(jiàn)，抑制炎癥反應(yīng)是防治動(dòng)脈粥樣硬化以及缺血性心、腦血管疾病的重要靶點(diǎn)。臨床上聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和阿托伐他汀是改善動(dòng)脈硬化的有效方案，但若在斑塊溶解過(guò)程中發(fā)生栓塞，將大大增加腦梗死等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

中醫(yī)學(xué)中無(wú)“動(dòng)脈粥樣硬化”病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為“胸痹”、“眩暈”、“中風(fēng)”、“健忘”等范疇。本研究中血管軟化丸由山楂、神曲、萊菔子、陳皮、半夏、茯苓、連翹、郁金、枸杞、三七、珍珠母、赭石等組成，方中山楂善消食滯，尤長(zhǎng)于消肉食油膩之積，為君藥；神曲消食健胃，長(zhǎng)于化酒食陳腐之積；萊菔子下氣消食除脹，長(zhǎng)于消谷物面食之積；半夏、茯苓健脾燥濕，化痰；郁金、三七行氣散結(jié)，活血化瘀；枸杞滋補(bǔ)肝腎；珍珠母、代赭石平肝潛陽(yáng)，降逆祛痰；上藥共為臣藥；陳皮理氣和中，取“治痰先理氣，氣順則痰消”之意，為佐藥；甘草健脾和中，調(diào)和諸藥為使。諸藥合用，共奏消積化痰、活血化瘀、平肝潛陽(yáng)之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組IMT、內(nèi)徑、收縮期峰值流速、舒張末期流速、Crouse斑塊積分以及血管內(nèi)皮功指標(biāo)(EMPs和FMD)均較前明顯改善；血清黏附分子(ES、ICAM-1、VCAM-1、LFA-1、CD40)含量以及血清蛋白酶分子(Cat K、MMP-l、MMP-2、MMP-9)含量均較前明顯降低。結(jié)果表明，血管軟化丸能夠抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，改善內(nèi)皮功能，降低血清黏附分子和蛋白酶分子的含量，為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供了新思路。