萬亞鋒 王理

[摘要] 目的 評估未成熟粒細胞以及聯(lián)合檢測對重度急性胰腺炎（SAP）的早期預測價值。 方法 回顧性分析2017年2～12月杭州市第一人民醫(yī)院收治的63例急性胰腺炎患者的臨床資料，根據患者是否存在持續(xù)性器官衰竭或局部并發(fā)癥分為重度組（22例）和輕中度組（41例）?；颊呷朐簳r測量未成熟粒細胞絕對值（IG#）、未成熟粒細胞百分比（IG%）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）以及血常規(guī)和生化常規(guī)等指標。對單因素分析中各組之間差異有統(tǒng)計學意義的參數納入多因素分析；最后運用ROC曲線比較IG%、PCT、CRP以及聯(lián)合檢測在早期判斷SAP中的預測價值。 結果 重度組的腹內壓（IAP）、急性生理學與慢性健康狀況評分（APACHE Ⅱ）、CT嚴重性指數（CTSI）、改良Marshall評分均顯著高于輕中度組（P < 0.001）。在實驗室指標中，兩組CRP、PCT、IG%、白蛋白差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.001）；多因素分析結果顯示IG%（P = 0.026）、CRP（P = 0.011）、PCT（P = 0.029）是預測SAP的獨立危險因素。ROC曲線顯示CRP、PCT、IG%均被證明對SAP具有預測價值（P < 0.001）。IG%+CRP+PCT聯(lián)合檢測敏感度和特異度均較單一指標的AUC顯著升高（P < 0.001）。 結論 在急性胰腺炎發(fā)病48 h內，IG%是預測SAP的有效指標，IG%、CRP、PCT是預測SAP的獨立危險因素，三者聯(lián)合檢測對疾病嚴重程度的評估具有更高的敏感度和特異度。

[關鍵詞] 重度急性胰腺炎；未成熟粒細胞；C反應蛋白；降鈣素原

[中圖分類號] R576 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0104-05

[Abstract] Objective To evaluate the early predictive value of immature granulocyte count and combined detection of severe acute pancreatitis （SAP）. Methods The clinical data of 63 patients with acute pancreatitis who were admitted to Hangzhou First People′s Hospital from February to December 2017 was analyzed retrospectively， and the patients were divided into severe group （22 cases） and mild - to - moderate group （41 cases） according to whether the patient had persistent organ failure or local complications. At the time of admission， patients were checked about immature granulocyte count （IG#）， immature granulocyte percent （IG%）， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT）， blood routine and biochemical routine. In the univariate analysis， parameters with statistical differences between the groups were included in the multivariate analysis. Finally， ROC curve was used to compare the predictive value of IG%， PCT， CRP and combined detection in the early determination of severe acute pancreatitis. Results The intra-abdominal pressure （IAP）， acute physiology and chronic health evaluation （APACHE Ⅱ） scores， CT severity index （CTSI） scores and modified Marshall scores of the severe group were significantly higher than those of the mild - to - moderate group （P < 0.001）. In laboratory indicators， there were significant differences in CRP， PCT， IG% and albumin between the two groups （P < 0.001）； multivariate analysis showed that IG% （P = 0.026）， CRP （P = 0.011）， and PCT （P = 0.029） were independent risk factors to predict severe acute pancreatitis. The ROC curve showed that CRP， PCT， and IG% all proved to have predictive value for severe acute pancreatitis （P < 0.001）. The combined detection of IG%+CRP+PCT had a higher AUC than the single indicator （P < 0.001）. Conclusion Within 48 hours of the attack of acute pancreatitis， IG% is a useful index for predicting SAP. IG%， CRP， and PCT are independent risk factors to predict SAP， and the combination of the three indicators has a higher sensitivity and specificity in the assessment of severity evaluation.

[Key words] Severe acute pancreatitis； Immature granulocyte； C-reactive protein； Procalcitonin

急性胰腺炎是一種炎癥性疾病，通常具有自限性，但10%～20%的患者可發(fā)展為重度急性胰腺炎（SAP），主要表現(xiàn)為胰腺壞死，導致全身炎癥反應綜合征（SIRS）[1-2]。而SIRS被認為是發(fā)生多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要因素之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率[3-4]。最近的國際共識認為，無論是否存在局部胰腺并發(fā)癥，持續(xù)性器官衰竭是影響疾病嚴重程度的關鍵因素[5]。因此盡早識別可能發(fā)生持續(xù)性器官衰竭的患者將有助于改善患者預后。但是由于單一的生物標志物[降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、D-二聚體、白細胞介素等]的敏感性和特異性不高，并且多數指標在癥狀出現(xiàn)后48 h才逐漸增高，錯過了最佳的液體復蘇和內窺鏡檢查時間，所以在早期有效識別和預后評估的價值有限[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α（TNF-α）在急性胰腺炎的發(fā)病機制和嚴重程度中起關鍵作用，被用作評估疾病嚴重程度的生物標志物，TNF-α的作用之一是增加了外周血中未成熟粒細胞（IG）的數量[8-9]。近年來隨著自動血液分析儀的發(fā)展，可以準確計數外周血中高熒光強度的IG，得到IG絕對值（IG#）和百分比（IG%）兩個參數，為臨床上感染性疾病的診斷以及預后研究提供了可能[10-11]。因此，本研究的目的是評估IG以及聯(lián)合檢測對SAP的早期預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2017年2～12月杭州市第一人民醫(yī)院收治的63例急性胰腺炎患者。所有患者均由家屬簽署知情同意書，且本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查。

納入標準：①根據改良的亞特蘭大標準[12]明確診斷為急性胰腺炎；②入院時間距離發(fā)病時間≤48 h；③年齡≥18歲；④臨床病歷及隨訪資料齊全。

根據改良的亞特蘭大標準，急性胰腺炎診斷是基于以下3個標準中至少存在兩項：①初始血清淀粉酶和/或脂肪酶水平至少比正常上限高3倍或更多倍；②典型的腹痛與急性胰腺炎一致；③有超聲或CT、MRI等影像學證據提示急性胰腺炎[12]。

排除標準：①合并惡性腫瘤或其他器官嚴重疾??；②既往有血液系統(tǒng)疾病或風濕性疾病，或并發(fā)其他組織器官感染；③有嚴重肝病或免疫系統(tǒng)疾??；④正在接受粒細胞集落刺激因子、糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療的患者；⑤因自動出院或轉院導致住院時間<72 h。

1.2 方法

所有患者入院后根據病情給予監(jiān)測生命體征、液體復蘇、吸氧、禁食、鎮(zhèn)痛和抑制胰酶分泌等對癥支持治療。入院時測量腹內壓（IAP），并在每12小時測量1次，連續(xù)5～7 d。如果出現(xiàn)腹內高壓（IAP）持續(xù)增加>12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或急性間隔綜合征（IAP持續(xù)>20 mmHg，伴有新發(fā)器官功能衰竭），則監(jiān)測時間間隔縮短至每3小時1次。入院后腸道功能允許時早期給予腸內營養(yǎng)。如果患者病情進展，必要時給予機械通氣和持續(xù)血液濾過等器官功能支持，當診斷為感染性胰腺壞死時，則盡早行胰腺壞死清除術。IAP測量方法：患者膀胱排空后保持完全仰臥位；通過Foley導管將25 mL無菌生理鹽水灌入膀胱。在最終呼氣末沒有任何腹部肌肉收縮時讀取數值，使用腋中線作為零參考點。

1.3 觀察指標

收集各組的相關臨床資料，包括年齡、性別、體重指數（BMI）、合并癥（高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾?。?、病因。在入院后3 h內抽血測量IG#、IG%、CRP、PCT、血常規(guī)和生化常規(guī)等指標。用TBA 120FR化學分析儀（TOSHIBA，JAPAN）測定CRP，最小值為0.05 mg/dL。使用Sysmex XE-2100血液分析儀（Tarrytown，USA）獲得IG#、IG%參數值。正常參考值分別為（0～0.06）×109/L和0～0.8%。根據患者是否存在持續(xù)性器官衰竭或局部并發(fā)癥分為輕中度急性胰腺炎組（輕中度組）和SAP組（重度組）。輕中度急性胰腺炎是指存在短暫性器官功能衰竭（<48 h）或伴有局部并發(fā)癥的急性胰腺炎。SAP是指存在持續(xù)性器官功能衰竭（≥48 h）。使用急性生理學與慢性健康狀況評分（APACHE Ⅱ）和改良的Marshall評分系統(tǒng)評估疾病嚴重程度。APACHE Ⅱ評分包含了急性生理評分、年齡參數和慢性健康狀況，是目前臨床評估患者嚴重程度運用中最全面、客觀的量化指標，APACHE Ⅱ評分≥8分被認為是SAP的診斷之一[13]。CT嚴重性指數（CTSI）評分系統(tǒng)根據CT表現(xiàn)的嚴重程度和胰腺壞死程度進行評分，可以有效地反映急性胰腺炎局部病變的情況，對局部并發(fā)癥如胰腺囊腫、膿腫等有較高的預測價值[14-15]。Marshall評分是評價包括呼吸、循環(huán)、泌尿三大系統(tǒng)功能損傷情況，評分>2分被認為存在臟器的功能障礙[13]。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對所得數據進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用率表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。對單因素分析中各組之間差異有統(tǒng)計學意義的參數進行多元Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

最終63例被納入本研究，其中重度組22例，輕中度組41例。兩組性別、年齡、合并癥、病因等臨床參數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。重度組的IAP、APACHE Ⅱ評分、CTSI評分、改良Marshall評分均顯著高于輕中度組（P < 0.001）。在實驗室指標中，重度組的CRP、PCT、IG%均顯著高于輕中度組（P < 0.001），白蛋白顯著低于輕中度組（P < 0.001）。而兩組IG#（P = 0.079）、白細胞計數（WBC）（P = 0.062）、血小板計數（PLT）（P = 0.132）、血細胞比容（HCT）（P = 0.250）、血尿素氮（BUN）（P = 0.065）、血肌酐（Cr）（P = 0.274）比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析結果

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素分析，結果顯示除白蛋白外（P = 0.197），IG%（P = 0.026）、CRP（P = 0.011）、PCT（P = 0.029）均是預測SAP的獨立危險因素。見表2。

2.3 不同指標評估SAP的ROC曲線

在ROC曲線分析中，CRP、PCT、IG%均被證明對SAP具有預測價值（P < 0.001）。聯(lián)合檢測IG%+CRP+PCT的曲線性面積（AUC）較單一指標的AUC顯著升高（P < 0.001）。見表3、圖1。

3 討論

目前急性胰腺炎常用的預后評估除了PCT、CRP、D-二聚體、白細胞介素等生物標志物外，還包括急性胰腺炎嚴重程度的床邊指數（BISAP）、無癥狀性急性胰腺炎評分（HAPS）等評分系統(tǒng)，在預測持續(xù)性器官衰竭方面均具有中等的診斷準確性[16-17]。最近，有研究還著重評估入院HCT≥44%，24 h BUN升高，血清三酰甘油、高密度脂蛋白、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）以及估計腎小球濾過率（eGFR）、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）等在急性胰腺炎持續(xù)性器官衰竭中的預測價值[18-24]。但是在急性胰腺炎發(fā)病的48 h內，這些指標的變化趨勢尚未充分表現(xiàn)出來，對預后的評估敏感性和特異性均較低。而IG技術是最近被引入作為一種新的炎癥標志物，被廣泛應用在不同炎癥性疾病中，因此本研究擬評估IG以及聯(lián)合檢測對SAP的早期預測價值。

本研究結果顯示，在單因素分析中，重度組和輕中度組之間的IG#、WBC、PLT、HCT、BUN、Cr差異均無統(tǒng)計學意義。其中重度組的CRP、PCT、IG%顯著高于輕中度組，血清白蛋白顯著低于輕中度組。這可能是由于IG#易受WBC的影響而與CRP和PCT的相關性較差，因此在兩組之間無顯著差異。而重度組的IAP、APACHE Ⅱ評分、CTSI評分、改良Marshall評分均顯著高于輕中度組（P < 0.001）。提示重度組的整體臨床狀態(tài)較差。多因素分析結果顯示除白蛋白外，IG%、CRP、PCT均是預測SAP的獨立危險因素。這與既往研究不同，既往有研究認為低白蛋白血癥是SAP的獨立危險因素[25]，這可能是因為本研究評估的是早期急性胰腺炎的各項化驗指標，白蛋白水平變化趨勢尚未體現(xiàn)。而CRP與PCT作為SAP的預測指標已被廣泛證實[7]。此外，既往研究中發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子白介素（IL）-6、IL-8、IL-10、CRP和PCT在急性胰腺炎均可發(fā)生變化，其中IL-6升高較早并隨著嚴重程度不斷升高，CRP、PCT、IL-8升高較晚，IL-10在輕度胰腺炎時就已經有一定程度的升高，隨著病情加重而降低[26]。本研究中ROC曲線分析結果顯示IG%的AUC為0.915，與CRP、PCT相比無顯著差異，提示IG%是預測SAP的可靠指標，聯(lián)合檢測顯示IG%+CRP+PCT的AUC為0.938，較單一檢測指標顯著升高，提示多種生物標志物具有互補作用，可以顯著提高敏感度和特異度。

近年來研究證實TNF-α在急性胰腺炎的發(fā)病機制和嚴重程度中起關鍵作用，被用作評估疾病嚴重程度的生物標志物，TNF-α的作用之一是增加了外周血中IG數量[8-9]。在有炎癥感染的患者中由粒細胞集落刺激因子（G-CSF）誘導的多形核中性粒細胞由祖細胞發(fā)育成熟并在骨髓中分化為成熟的分段中性粒細胞，經過7～10 d的成熟期后遷移到外周血液中[27]。因此，外周血中IG的增高提示骨髓造血功能增強、髓血屏障的破壞或出現(xiàn)髓外造血，而在健康成人外周血中未發(fā)現(xiàn)IG[28]。

本研究仍存在不足。首先，由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，仍需進一步多中心研究推廣該結論。其次，由于患者從發(fā)病到抽血的時間不同，時間越久感染的可能性越大，有可能對炎癥指標有一定的影響。第三，由于本研究中死亡率較低，無法評估IG對SAP死亡率的預測價值。總之，本研究提示急性胰腺炎發(fā)病48 h內，IG%是預測SAP的有效指標，與CRP和PCT聯(lián)合檢測對疾病嚴重程度的評估具有更高的敏感度和特異度。

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（收稿日期：2018-03-05 本文編輯：金 虹）