時(shí)鵬帥張超劉文艷鄭越昌

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江佳木斯154003)

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活水平的提高和生活方式的改變,糖尿病 (diabetes mellitus,DM)越來(lái)越成為威脅人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。伴隨著糖尿病發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程的主要是胰島素抵抗 (insulin resistance,IR)。當(dāng)前關(guān)于IR討論的熱點(diǎn)更多是脂肪因子和炎癥的作用。網(wǎng)膜素-1(Omentin-1)是由美國(guó)科學(xué)家Yang等[1]通過(guò)對(duì)人體內(nèi)脂肪組織基因表達(dá)序列標(biāo)簽 (ESTs)進(jìn)行測(cè)序過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪因子,近年來(lái)陸續(xù)研究均表明Omentin-1與2型糖尿病、動(dòng)脈粥狀硬化等的發(fā)生發(fā)展與其密切有關(guān)[2]。白細(xì)胞介素-18(IL-18)是一種炎癥因子,在多種自身免疫性疾病和代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都直接或間接的發(fā)揮著效應(yīng)和調(diào)節(jié)的作用。有研究提示[3]IL-18水平的升高可作為T2DM病情發(fā)展的預(yù)測(cè)。本研究即測(cè)定各組的Omentin-1、IL-18并分析它們之間的關(guān)系,為IR在T2DM的發(fā)生機(jī)制和發(fā)展過(guò)程的具體機(jī)理的研究提供有力的依據(jù),進(jìn)而為T2DM的診斷及治療提供新的靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科2016年10月至2017年4月新診斷T2DM組60例為實(shí)驗(yàn)組,新診斷標(biāo)準(zhǔn)為既往無(wú)糖尿病病史,無(wú)家族遺傳病史等,其中男35例,女25例,年齡24～70歲,平均 (47.40±11.58)歲,其中超重或肥胖T2DM組30例,非肥胖T2DM組30例,選擇標(biāo)準(zhǔn)均符合世界衛(wèi)生組織 (WHO)糖尿病專家委員會(huì)(1999)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn),即：多次空腹血糖≥7.0 mmol/L,或糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。超重或肥胖以2003年 《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南 (使用)》為標(biāo)準(zhǔn)：BMI值≥24 kg/m2為超重,BMI值≥28 kg/m2為肥胖;同時(shí)收集同期本院體檢中心健康體檢者30例作為對(duì)照組,男13例,女17例,年齡22～60歲,平均 (45.90±9.09) 歲。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床標(biāo)本采集 所有受檢者均禁食8 h以上后于次日清晨取肘靜脈血10 mL,離心分離出血清,一份用于檢測(cè)空腹血糖 (FPG)、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、空腹胰島素 (FINS)、血脂等相關(guān)指標(biāo),另一份保存于-80℃冰箱用于檢測(cè)血清Omentin-1和IL-18的水平。記錄各組受檢者年齡,測(cè)量身高、體重,計(jì)算體重指數(shù) (BMI)=體重 (kg)/身高2(m2),計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。

1.2.2 各檢測(cè)指標(biāo)檢測(cè)方法 選擇日本Olympus公司AU-5800全自動(dòng)生化分析儀酶法測(cè)定FPG、血脂等指標(biāo);用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清FINS;采用酶聯(lián)免疫吸附法 (ELLSA)測(cè)定空腹血清Omentin-1和IL-18(試劑盒由上海勁馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司提供,批內(nèi)變異＜9%,批間變異＜15%)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件分析各組數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,多組間比較采用方差分析,組間兩兩差異用q檢驗(yàn),用Spearman相關(guān)性分析各指標(biāo)的相關(guān)性,P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

表1 3組受檢者各項(xiàng)檢查結(jié)果比較

2.1 各組間各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果比較

超重或肥胖T2DM組與其他兩組比較,BMI、腰圍 (WC)、FINS、HOMA-IR、Omentin-1、IL-18水平變化明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),3組結(jié)果比較,各組 BMI、WC、HbA1c、FPG、FINS、HOMA-IR、總膽固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、Omentin-1、IL-18兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05),見(jiàn)表1。

2.2 Omentin-1、IL-18與各指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析

Omentin-1 與 BMI、 WC、 HbA1c、 FPG、FINS、HOMA-IR、TG、IL-18呈負(fù)相關(guān),IL-18與 BMI、 WC、 FPG、 HOMA-IR、 FINS、 TC、HbA1c、TG呈正相關(guān),見(jiàn)表2。

表2 Omentin-1、 IL-18與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討 論

IR通常是指胰島素作用的靶器官 (主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素作用的敏感性降低,伴隨著DM發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。此外,IR在肥胖、高血壓和血脂異常等多種代謝疾病的發(fā)生和發(fā)展也起到了一定的作用。因此探討IR的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)影響因素的意義重大。

在本實(shí)驗(yàn)研究中,非肥胖T2DM組的患者血清HbA1c、 FPG、 FINS、 HOMA-IR、 TC、 TG、 IL-18水平均高于正常組,超重或肥胖T2DM組的患者血清 HbA1c、 FPG、 FINS、 HOMA-IR、 TC、 TG、 IL-18水平也高于正常組,同時(shí)也高于非肥胖T2DM組,證明糖尿病的發(fā)生與IL-18的釋放密切相關(guān),并且隨著血糖水平的升高,IL-18水平也會(huì)隨之升高,IL-18與各指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析中,IL-18與IR相關(guān)指標(biāo)及血脂均呈正相關(guān),且HOMAIR是糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要指標(biāo),是伴隨糖尿病全過(guò)程的重要指數(shù),也是診斷糖尿病的一個(gè)不可或缺的因素,隨著HOMA-IR的升高,IL-18水平也相繼升高,提示糖尿病的發(fā)生或者說(shuō)IR的發(fā)生與IL-18的升高密切相關(guān),IL-18水平可以作為研究IR的一個(gè)重要的契機(jī)點(diǎn)。IL-18在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等方面有著積極的調(diào)節(jié)作用[4],已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[5]發(fā)現(xiàn)IL-18在自身免疫性非肥胖型糖尿病小鼠中表達(dá)量異常增加,繼而激活了胰島細(xì)胞反應(yīng)性Th1細(xì)胞,同時(shí)另有研究顯示[6],IL-18在刺激體內(nèi)Thl細(xì)胞增殖的同時(shí),IL-18對(duì)Th2細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)具有抑制作用,最終引起Th1/Th2有關(guān)的細(xì)胞因子比例失衡,以至胰島β細(xì)胞凋亡,從而機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗,誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。

本試驗(yàn)研究的另一個(gè)因子是Omentin-1,Omentin-1是由染色體1q22.23上的兩個(gè)獨(dú)立基因所編碼的一種新型脂肪因子[7]。本試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),超重或肥胖T2DM組的血清Omentin-1水平低于正常組和非肥胖T2DM組,非肥胖T2DM組Omentin-1水平低于正常組,并且Omentin-1與IR相關(guān)的指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析結(jié)果均呈負(fù)相關(guān),也就是說(shuō),隨著IR的升高,Omentin-1水平降低,進(jìn)而也證明了血清Omentin-1水平隨著HOMA-IR的升高或者說(shuō)糖尿病的病情發(fā)展呈現(xiàn)降低趨勢(shì)。

同時(shí)本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),Omentin-1與IL-18水平變化呈負(fù)相關(guān),并且Omentin-1與IL-18水平變化的相關(guān)性分析對(duì)臨床研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),提示Omentin-1水平的降低會(huì)導(dǎo)致炎癥因子IL-18的釋放。近年來(lái)陸續(xù)研究均表明Omentin-1與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)[2]722-725。體外研究證實(shí),Omentin-1通過(guò)阻斷ERK/NF-B信號(hào)途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá),從而阻斷由TNF-α在內(nèi)皮細(xì)胞的激活[8],進(jìn)而延緩內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的發(fā)生發(fā)展。還有研究發(fā)現(xiàn)[9],網(wǎng)膜素通過(guò)激活蛋白激酶B(也稱為Akt)中的內(nèi)含子-1進(jìn)而增加胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并增強(qiáng)分離的人類脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。但是Omentin-1的受體還尚未發(fā)現(xiàn)[10],這說(shuō)明,血液循環(huán)中Omentin-1水平通過(guò)影響Akt信號(hào)通路的活性,可以維持血糖的波動(dòng)平衡。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在糖尿病組的受檢者中,Omentin-1水平較正常組下降明顯,由此可推斷,糖尿病病人Omentin-1水平降低抑制Akt信號(hào)通路活性,進(jìn)而使血糖水平不斷上升。結(jié)合上述實(shí)驗(yàn)研究和本實(shí)驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)分析,Omentin-1水平的降低一方面導(dǎo)致患者的血糖水平的升高進(jìn)而導(dǎo)致IR的發(fā)生,另一方面Omentin-1水平的降低也可導(dǎo)致炎癥相關(guān)因子IL-18的釋放,IL-18通過(guò)導(dǎo)致Th1/Th2比例失衡及其他相關(guān)機(jī)制也導(dǎo)致IR的出現(xiàn)。

結(jié)合上述和本實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析,IR的發(fā)生發(fā)展是由多種因素多種機(jī)制聯(lián)合作用引起的,本實(shí)驗(yàn)研究中,Omentin-1水平變化與IR呈負(fù)相關(guān),提示Omentin-1水平升高可能抑制糖尿病的發(fā)生發(fā)展,為糖尿病的治療提供新的契機(jī);IL-18水平變化與IR呈正相關(guān),對(duì)IL-18的研究,為IR在T2DM的發(fā)生機(jī)制和發(fā)展過(guò)程的具體機(jī)理的研究提供有力的依據(jù);同時(shí),也可同時(shí)研究?jī)煞N因子之間的相關(guān)性,找到兩種因子之間的共同機(jī)制,為糖尿病的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)。