李世敬 張麗萍 潘黎明 馮靜 王軍 鄒愛春 王德昭

[摘要] 目的 探討幽門螺桿菌（Hp）感染、高敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）水平與心臟X綜合征（CSX）的相關(guān)性。 方法 回顧性分析2012年1月～2016年12月北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院CSX患者78例（CSX組）的臨床資料，另選取健康體檢者80例為對照組。所有入組者均行13C呼氣試驗及Hs-CRP水平測定，同時收集病史、血常規(guī)、血生化、血糖、尿微量白蛋白、糖化血紅蛋白以及頸動脈硬化等指標。評價Hp感染、Hs-CRP水平與CSX的相關(guān)性。 結(jié)果 ①CSX組Hp感染、Hs-CRP陽性率明顯高于對照組（P < 0.05）。②CSX組Hs-CRP水平明顯高于對照組（P < 0.05）。③Hp≥4‰、Hs-CRP>5 mg/L、糖尿病及女性是CSX的獨立危險因素（P < 0.05）。 結(jié)論 Hp感染、Hs-CRP水平升高和CSX具有一定的相關(guān)性，可能參與CSX的發(fā)病機制。

[關(guān)鍵詞] 幽門螺桿菌；高敏C反應(yīng)蛋白；心臟X綜合征

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（b）-0030-04

Research on correlation between helicobacter pylori infection， high sensitive C reactive protein and cardiac syndrome X

LI Shijing1 ZHANG Liping2 PAN Liming1 FENG Jing1 WANG Jun1 ZOU Aichun1 WANG Dezhao3

1.Department of Cardiology， Beijing Mentougou District Hospital， Beijing 102300， China； 2.Department of General Practice，Beijing Coal Group General Hospital， Beijing 102300， China； 3.Department of Cardiology， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 102300， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between helicobacter pylori （Hp） infection， High sensitive C reactive protein （Hs-CRP） and cardiac syndrome X （CSX）. Methods From January 2012 to December 2016， in Mentougou Hospital， the clinical data of 78 CSX patients （CSX group） were retrospectively analyzed， 80 healthy persons were selected as the control group. All patients were given 13C-breath test and Hs-CRP level test， meanwhile， medical history， blood routine， biochemical， glucose， microalbuminuria， glycosylated hemoglobin and carotid atherosclerosis were collected. The correlation between Hp infection， Hs-CRP level and CSX was evaluated. Results ①The positive rates of C-breath test and Hs-CRP in CSX group were significantly higher than that in control group （P < 0.05）. ②Hs-CRP level in CSX group was significantly higher than that in control group （P < 0.05）。③Hp≥4‰，Hs-CRP>5 mg/L， diabetes mellitus， female were independent predictors for CSX （P < 0.05）. Conclusion There are certain correlation between CSX and Hp infection， elevated levels of Hs-CRP. Hp infection， Hs-CRP may be involved in pathogenesis of CSX.

[Key words] Helicobacter pylori； High sensitivity C reaction protein； Cardiac syndrome X

1967年Likoff等[1]首次報道了一組具有典型心絞痛癥狀、有心肌缺血的客觀證據(jù)、但是冠脈造影（CAG）正常的臨床病例；1973年Kemp[2]將此臨床癥候群命名為“心臟X綜合征（CSX）”。CSX的典型心絞痛癥狀由直徑<500 μm的微小冠狀動脈血管功能障礙引起的，CAG不能發(fā)現(xiàn)血管病變，故也稱為微血管性心絞痛[3]。CSX的發(fā)病機制可能是多方面的，至今尚不完全清楚，炎性反應(yīng)可能是其發(fā)病機制之一。以往研究結(jié)果表明，高敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）水平升高可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能嚴重受損，參與CSX的發(fā)病機制[4]。幽門螺桿菌（Hp）感染是消化性潰瘍、胃炎、胃癌等疾病重要致病因素已經(jīng)成為人們的共識。近年研究還發(fā)現(xiàn)Hp感染不僅與消化系統(tǒng)疾病有關(guān)，還與胃腸外疾病的發(fā)病密切相關(guān)。本研究通過對CSX患者和健康人群Hp感染陽性率進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)合Hs-CRP水平，探討Hp感染和CSX的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月～2016年12月于北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院住院的CSX患者78例（CSX組）的臨床資料，其中男31例（39.7%），女47例（60.3%），年齡38～84歲，平均（60.10±10.49）歲。另選取80名健康體檢者作為對照組，其中男46例（57.5%），女34例（42.5%），年齡30～77歲，平均（56.20±9.96）歲，均無心臟病史及癥狀，心臟查體、心電圖及冠脈CTA均正常。所有入組者均行13C呼氣試驗及Hs-CRP水平測定，同時收集病史、血常規(guī)、血生化、血糖、尿微量白蛋白（MAU）、糖化血紅蛋白以及頸動脈硬化等指標。CSX患者的納入標準[5]：①典型的勞累性心絞痛癥狀；②日常發(fā)作或運動試驗出現(xiàn)具有診斷意義的ST段壓低；③CAG正常；④排除其他特性的心臟?。ㄈ缱儺愋孕慕g痛、心肌病、心臟瓣膜病等）。本研究排除下列情況者：確診冠脈痙攣者；8周內(nèi)使用質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、鉍劑、硫糖鋁治療的人群；近1周曾患上消化道出血與既往有胃切除手術(shù)史者；腎功能不全；結(jié)締組織??；甲狀腺功能減退癥。冠脈造影期間冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張或任何影響冠脈血流動力學(xué)變化的因素可能影響血流判斷，故本研究均排除。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 所有患者均空腹采血，測定血常規(guī)、生化、糖化血紅蛋白、血糖等指標。

1.2.2 13C呼氣試驗測定 應(yīng)用深圳中核海得威公司呼氣試驗測試儀自動測定呼氣中的13C/12C同位素比值變化，以判斷患者是否存在Hp感染。所有研究對象測試前至少空腹2 h以上。測定結(jié)果≥4‰為陽性。

1.2.3 Hs-CRP測定 所有研究對象均空腹采集肘靜脈血2 mL，30 min內(nèi)用醫(yī)用低速離心機經(jīng)3000 r/min離心處理10 min后保存待驗；Hs-CRP測試盒為德國 DiaSys Diagnostic Systems GmbH公司產(chǎn)品，采用顆粒增強免疫透射比濁法進行測定；應(yīng)用全自動生化分析儀（OLYMPUS AU640）進行測定。Hs-CRP參考值≤5 mg/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

CSX組女性、高血壓及糖尿病史比例高于對照組（P < 0.05）；CSX組年齡、白細胞水平、MAU及Hs-CRP水平高于對照組（P < 0.05）。CSX組Hp感染陽性率明顯高于對照組（P < 0.05）。CSX組Hs-CRP陽性率明顯高于對照組（P < 0.05）。兩組的煙酒史、體重指數(shù)（BMI）、脂代謝異常病史、腦血管病病史、頸動脈斑塊患病率、血糖、電解質(zhì)、糖化血紅蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、血脂水平、血紅蛋白、血小板水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 CSX的危險因素

綜合Hp感染、Hs-CRP水平以及其他危險因素后，發(fā)現(xiàn)Hp≥4‰、Hs-CRP>5 mg/L、糖尿病、女性是CSX的獨立危險因素（P < 0.05）。Logistic回歸分析中高血壓、年齡>65歲、白細胞>10.0×109/L以及MAU>30.0 g/L與CSX的發(fā)生無關(guān)（P > 0.05）。見表2。

3討論

CSX現(xiàn)象是由Likoff等[1]于1967年首次提出，并由Kemp[2]在1973年正式命名的。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步和發(fā)展，CSX逐漸被心血管醫(yī)生所熟悉，但其確切發(fā)病機制尚不明確，可能是多種生理過程共同參與的結(jié)果。目前研究認為其發(fā)病機制可能包括內(nèi)皮功能損傷、微血管病變、炎性反應(yīng)等幾個方面[6]。近年來，隨著對慢性Hp感染的深入認識，Hp感染與胃外疾病的關(guān)聯(lián)逐漸引起廣泛的關(guān)注，Hp感染與CSX的關(guān)系也有探索性報道。但各種意見尚不統(tǒng)一，研究Hp感染與CSX二者之間具有較強的相關(guān)性[7]，而Rasmi等[8]研究未能發(fā)現(xiàn)二者之間存在聯(lián)系。但這些研究多數(shù)是測定Hp抗體，特異性差，且樣本量較少，具有一定的局限性。本研究采用的特異性及敏感性較高的13C呼氣試驗進行Hp感染的定性測定，結(jié)合Hs-CRP水平，進一步探討Hp感染與CSX的相關(guān)性。

Dollard等[9]研究顯示炎性反應(yīng)是CSX的發(fā)病機制之一，Hs-CRP是CSX的標志性因子。Hs-CRP升高后能夠激活植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1），同時內(nèi)皮受體也被激活，參與動脈硬化的發(fā)生；LOX-1激活后誘導(dǎo)細胞核因子JB（NF-JB）活化，增加局部的炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細胞的凋亡[10]。此外，Hs-CRP已被證明抑制內(nèi)皮細胞前列環(huán)素合成，降低一氧化氮（NO）的生物利用度，導(dǎo)致冠狀動脈微血管阻力增加[11]。本研究中CSX組Hs-CRP陽性率及水平均高于對照組（P < 0.05），與以往文獻報道一致。

本研究顯示，CSX組患者Hp感染陽性率明顯高于對照組（P < 0.05），提示Hp感染很可能參與了CSX的發(fā)病過程。其確切機制尚不十分清楚，有研究表明可能通過以下途徑：①Hp感染人體后產(chǎn)生細胞毒素相關(guān)蛋白（CagA），CagA通過刺激胃黏膜上皮細胞產(chǎn)生的白細胞介素等炎性指標升高，引起中性粒細胞浸潤，誘發(fā)一系列炎性反應(yīng)，進而參與組織的非特異性損傷[12-13]；②Hp感染人體后產(chǎn)生一些抗炎物質(zhì)，包括熱休克蛋白、尿素酶和脂多糖，這些物質(zhì)被巨噬細胞和活化的T細胞攝取，導(dǎo)致白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性細胞因子增加，這些炎癥因子可能影響血管收縮運動、導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和微血管病變[7]；③Hp感染人體后誘導(dǎo)血小板產(chǎn)生增多、形態(tài)異常，血小板的活化和聚集在動脈粥樣硬化的病理過程中起重要作用，Demirkol等[14]將236名受試者分為CSX組、冠心?。–HD）組和對照組進行對比研究，結(jié)果顯示平均血小板容積在CSX組和CHD組明顯升高，除了內(nèi)皮功能障礙外，動脈粥樣硬化可能也參與了CSX的病理過程；④Hp感染增加纖維蛋白原水平[15]；⑤Hp感染導(dǎo)致血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能顯著受損，這可能是動脈硬化發(fā)展的第一階段[16]；資料顯示：Hp感染能夠通過誘導(dǎo)增加細胞黏附分子細胞間黏附因子-1（ICAM-1）進而影響血管細胞黏附因子-1（VCAM-1）的表達，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮協(xié)同作用[17]。CSX與炎性反應(yīng)、動脈硬化的相關(guān)性已得到證實[18]，而HP感染又能誘發(fā)炎性反應(yīng)及導(dǎo)致動脈硬化，因而能夠推斷認為二者之間存在必然聯(lián)系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSX組Hp感染陽性率高于對照組，提示HP感染與CSX具有一定的相關(guān)性，可能參與CSX的發(fā)病機制。

本研究中還發(fā)現(xiàn)糖尿病史、女性為CSX的獨立危險因素（P < 0.05）。糖尿病引起冠狀動脈微動脈壁增厚，血管外周纖維化，毛細血管瘤及微動脈增生和毛細血管密度降低，引起微小冠狀血管阻力增加，為CSX綜合征易發(fā)因素之一[19]；既往臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大約70%的CSX患者為絕經(jīng)后女性[20]。雌激素能夠通過積聚白細胞產(chǎn)生的抗炎性反應(yīng)改善血管內(nèi)皮功能，絕經(jīng)后女性雌激素缺乏，導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞功能障礙可造成冠脈舒縮因子的穩(wěn)態(tài)被打破及增加CSX患者的痛感[21]。

綜上所述，CSX組Hp感染、Hs-CRP陽性率明顯高于對照組，CSX組Hs-CRP水平明顯高于對照組。提示HP感染、Hs-CRP水平升高和CSX現(xiàn)象具有一定的相關(guān)性，可能參與CSX的發(fā)病機制。當然，本研究尚存不足之處，樣本量有待進一步擴大，缺乏后期隨訪資料。

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（收稿日期：2017-11-14 本文編輯：蘇 暢）