楊敏 魯利群 葉飄 黃莉 賀靜 汪燕

1成都醫(yī)學(xué)院（成都 610500）；2成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科（成都 610500）；3四川省婦幼保健院新生兒科（成都 610500）

宮內(nèi)感染（intrauterine infection，IAI）是指病原微生物進(jìn)入羊膜腔引起羊水、胎盤（蛻膜、絨毛膜和羊膜）及胎兒的感染，也稱為羊膜腔感染綜合征。其發(fā)生率國內(nèi)為4%～10%［1］。較多研究顯示，IAI可導(dǎo)致新生兒窒息、敗血癥、肺炎、肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦損傷、心肌損傷，甚至死亡等不良后果［2-3］。IAI也是誘發(fā)早產(chǎn)的最常見原因之一，約占早產(chǎn)原因的30%［4］。FISHMAN等［5］研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用抗生素可減少產(chǎn)褥感染，降低新生兒敗血癥發(fā)生率及病死率。但ARBOLEYA等［6］通過質(zhì)譜分析檢測微生物區(qū)16SrRNA基因序列發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期使用抗生素將影響早產(chǎn)兒腸道正常微生物群的建立，對早產(chǎn)兒健康不利。因此，目前IAI母親早期使用抗生素對早產(chǎn)兒預(yù)后的臨床療效評價(jià)尚不十分清楚。近年來我國早產(chǎn)的發(fā)生率為5% ～ 15%［7］，其中晚期早產(chǎn)兒約占70%以上［8］。因此，本研究回顧性分析由于母親IAI住院的晚期早產(chǎn)兒資料，探討IAI母親使用抗生素對晚期早產(chǎn)兒近期預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象采用回顧性病例對照分析法，選擇2015年1月至2017年6月兩家醫(yī)院母親有IAI且入住新生兒科的單胎晚期早產(chǎn)兒資料，將早產(chǎn)兒按母親產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用抗生素療程分組，僅使用1次為研究組A，使用3 d為研究組B，使用≥5 d為研究組C，未使用為對照組。其中，母親IAI診斷符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［9-10］（符合以下三項(xiàng)之一）：（1）宮內(nèi)感染臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即母體體溫升高（體溫≥37.8℃），伴以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上表現(xiàn)，脈搏增快（≥100次/min）、胎心率增快（≥160次/min）、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（WBC≥15×109/L或核左移）、宮底壓痛、陰道分泌物異味；（2）羊水培養(yǎng)出致病微生物；（3）胎盤病理檢查提示絨毛膜羊膜炎和（或）臍帶炎。

1.2 資料收集早產(chǎn)兒資料：（1）一般資料：性別、胎齡、出生體質(zhì)量；（2）住院時(shí)間及抗生素使用情況；（3）靜脈血感染指標(biāo)（生后24 h內(nèi)）：WBC、中性粒細(xì)胞百分比、PLT、CRP、PCT；（4）近期并發(fā)癥及病死率（生后住院期間并發(fā)癥及病死率）：窒息、敗血癥、肺炎、呼吸窘迫綜合征、腦損傷、死亡。早產(chǎn)兒母親資料：年齡、產(chǎn)次、是否規(guī)范產(chǎn)檢、是否合并妊娠期糖尿病、分娩方式、宮內(nèi)感染臨床表現(xiàn)、羊水培養(yǎng)、胎盤病理學(xué)檢查及抗生素使用情況。早產(chǎn)兒并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參見《實(shí)用新生兒學(xué)》第四版［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，多組間方差齊性比較采用單因素方差分析，兩組間均數(shù)比較采用SNK法。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組晚期早產(chǎn)兒及其母親一般資料比較共納入239例晚期早產(chǎn)兒，其中研究組A 60例，研究組B 54例，研究組C 45例，對照組80例。各組晚期早產(chǎn)兒母親年齡、初產(chǎn)率、規(guī)范產(chǎn)檢率、妊娠期糖尿病發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各研究組晚期早產(chǎn)兒母親產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用的抗生素均為頭孢類抗生素聯(lián)合（或不聯(lián)合）阿奇霉素，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。各組晚期早產(chǎn)兒性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組A、研究組B和對照組早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組C晚期早產(chǎn)兒胎齡低于其余三組，出生體質(zhì)量低于對照組和研究組A，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 各組晚期早產(chǎn)兒母親一般資料比較Tab.1 Characteristics of late preterm infants′mothers in each group 例（%）

2.2 各組晚期早產(chǎn)兒住院時(shí)間及抗生素使用情況比較研究組A和研究組B晚期早產(chǎn)兒住院時(shí)間及抗生素使用率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各組晚期早產(chǎn)兒使用的抗生素為青霉素類或三代頭孢類抗生素，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.3 各組晚期早產(chǎn)兒靜脈血感染指標(biāo)比較研究組A和研究組B晚期早產(chǎn)兒靜脈血WBC、中性粒細(xì)胞百分比低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組B晚期早產(chǎn)兒PCT值低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各組晚期早產(chǎn)兒PLT和CRP值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.4 各組晚期早產(chǎn)兒近期并發(fā)癥及病死率比較研究組B晚期早產(chǎn)兒肺炎的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；各研究組晚期早產(chǎn)兒敗血癥的發(fā)生率均低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各組晚期早產(chǎn)兒窒息、呼吸窘迫綜合征、腦損傷及死亡的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表2 各組晚期早產(chǎn)兒一般資料比較Tab.2 Characteristics of each group′s late preterm infants

表3 各組晚期早產(chǎn)兒住院時(shí)間及抗生素使用情況比較Tab.3 The length of stay and rate of antibiotics application of late preterm infants in each group 例（%）

表4 各組晚期早產(chǎn)兒靜脈血WBC、中性粒細(xì)胞百分比、PLT、CRP、PCT比較Tab.4 Venous blood WBC，neutrophil percentage，PLT，CRPand PCTof late preterm infants in each group ± s

表4 各組晚期早產(chǎn)兒靜脈血WBC、中性粒細(xì)胞百分比、PLT、CRP、PCT比較Tab.4 Venous blood WBC，neutrophil percentage，PLT，CRPand PCTof late preterm infants in each group ± s

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別研究組A研究組B研究組C對照組F值P值例數(shù)60 54 45 80 WBC（× 109/L）15.4±6.1*15.3±6.2*16.7±6.1 17.4±5.8 1.941 0.124中性粒細(xì)胞百分比（%）57.9±12.5*56.1±12.9*60.0±12.2 62.9±12.0 3.738 0.012 PLT（× 109/L）228.6±81.0 255.1±87.8 245.5±82.2 240.3±75.4 1.062 0.366 CRP（mg/L）5.1±4.1 4.7±4.0 5.0±4.3 5.3±3.8 0.247 0.863 PCT（ng/mL）1.4±1.3 1.3±1.2*1.5±1.4 1.8±1.6 1.636 0.182

表5 各組晚期早產(chǎn)兒近期并發(fā)癥及病死率比較Tab.5 Recent complications and mortality of late preterm infants in each group 例（%）

3 討論

近年來，早產(chǎn)的發(fā)生率居高不下，其患病率及病死率均明顯高于足月兒，其中晚期早產(chǎn)兒約占早產(chǎn)兒的2/3以上［8］。因此，晚期早產(chǎn)兒的健康問題仍是目前新生兒醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。研究顯示，IAI常誘發(fā)早產(chǎn)及多種新生兒疾病，且胎齡越小的新生兒，IAI的發(fā)生率越高［12］。

IAI的病原體以細(xì)菌和支原體為主［13］，其病原學(xué)檢查主要依靠羊水培養(yǎng)和絨毛膜羊膜培養(yǎng)，但因其送檢率低、耗時(shí)較長，IAI母親早期治療主要為經(jīng)驗(yàn)性用藥。本研究結(jié)果顯示，IAI母親使用的抗生素主要為二代頭孢，均通過靜脈使用。其中頭孢美唑鈉應(yīng)用最多，其對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶有較好的穩(wěn)定性，對大部分IAI病原體尤其是大腸桿菌、擬桿菌、變形桿菌、鏈球菌及金黃色葡萄球菌等均較敏感，且可透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，有利于控制或預(yù)防胎兒進(jìn)一步感染。另外，本研究中對疑有脲原體感染者給予口服阿奇霉素治療，并根據(jù)病原學(xué)檢測及藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥。但因分娩前病原學(xué)檢測及藥敏試驗(yàn)結(jié)果常不能及時(shí)得出，故抗感染治療仍以經(jīng)驗(yàn)性用藥為主。

本研究結(jié)果顯示，母親產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用抗生素降低了晚期早產(chǎn)兒肺炎的發(fā)生率，尤其是母親產(chǎn)前使用3 d抗生素的晚期早產(chǎn)兒肺炎發(fā)生率明顯降低，說明母親產(chǎn)前抗感染治療可避免晚期早產(chǎn)兒肺炎的發(fā)生。有研究報(bào)道，產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用抗生素可能降低新生兒敗血癥及病死率［5］。而本研究中母親產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用抗生素后晚期早產(chǎn)兒敗血癥發(fā)生率雖低于母親未使用抗生素的晚期早產(chǎn)兒，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病死率及其他近期并發(fā)癥亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在今后的研究中，擬擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步明確IAI母親使用抗生素對早產(chǎn)兒并發(fā)癥及病死率的影響。

本研究中，母親使用3 d抗生素的早產(chǎn)兒PCT值明顯降低，母親使用1次和使用3 d抗生素的晚期早產(chǎn)兒WBC、中性粒細(xì)胞百分比、住院時(shí)間及抗生素使用率均明顯降低，提示母親產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用1次或3 d抗生素的晚期早產(chǎn)兒較母親未使用抗生素的晚期早產(chǎn)兒感染可能較輕，母親分娩前使用抗生素可能有益于控制或預(yù)防胎兒感染。相反，母親使用抗生素≥5 d的晚期早產(chǎn)兒靜脈血感染指標(biāo)、住院時(shí)間、抗生素使用率與母親未使用抗生素的晚期早產(chǎn)兒比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本組早產(chǎn)兒胎齡較小、出生體質(zhì)量較低有關(guān)。胎齡小、出生體質(zhì)量低的早產(chǎn)兒母親使用抗生素的時(shí)間較長，這可能與孕齡較小的母親保胎治療時(shí)間較長有關(guān)，尤其是孕齡＜34周的先兆早產(chǎn)者因胎肺未成熟而盡量保胎治療延遲分娩。因胎齡小、出生體質(zhì)量低的早產(chǎn)兒更易感染，所以本研究結(jié)果并不能說明母親抗感染治療≥5 d對早產(chǎn)兒無益。

各研究組間比較顯示，母親分娩前使用抗生素時(shí)間較短的晚期早產(chǎn)兒，其靜脈血感染指標(biāo)及抗生素使用率相對較低，住院時(shí)間較短，提示母親抗感染時(shí)間短的晚期早產(chǎn)兒可能感染相對較輕。此外，因母親抗感染時(shí)間較長的晚期早產(chǎn)兒胎齡較小、出生體質(zhì)量較低，其更易感染，可能感染相對較重。既往研究顯示，早期IAI可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎及先天畸形，對胎兒的危害性更大；而晚期IAI常為亞臨床感染，胎兒娩出后可并發(fā)多種新生兒疾病。說明IAI對胎齡越小的新生兒危害更大，感染可能更重。因此，為改善早產(chǎn)兒的預(yù)后，IAI母親應(yīng)盡早抗感染治療。

綜上所述，本研究分析了IAI母親使用不同療程的抗生素對晚期早產(chǎn)兒近期預(yù)后的影響，結(jié)果顯示IAI母親產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)使用抗生素可降低晚期早產(chǎn)兒感染指標(biāo)、肺炎發(fā)生率及抗生素使用率，縮短住院時(shí)間，提示應(yīng)盡早識別IAI，并盡早抗感染治療，以改善晚期早產(chǎn)兒預(yù)后。但本研究對象為兩家醫(yī)院的住院晚期早產(chǎn)兒，尚有少數(shù)晚期早產(chǎn)兒可能未經(jīng)住院治療或轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院治療，使其相關(guān)資料無法獲得，且僅有兩家醫(yī)院的晚期早產(chǎn)兒資料，樣本量尚不充足，因此，仍需多中心大樣本的研究以進(jìn)一步深入探討。